这种新工具让科学家能够观察大脑的思考过程

科学家已将脑细胞转化为微型光源，揭示了大脑的运作方式……

科学家将脑细胞转化为微型光源，以前所未有的方式揭示了大脑的运作过程。

大约十年前，科学家们开始探索一种研究大脑的非常规方法：利用生物发光来观察神经活动。他们不从外部照射大脑，而是想知道是否可以对神经元进行基因改造，使其自身发光。

“我们开始思考：‘如果我们能从内部照亮大脑会怎样？’”布朗大学脑科学教授克里斯托弗·摩尔说道。“用光照射大脑通常用于测量其活动——通常是通过一种叫做荧光的过程——或者刺激细胞活动，以测试它们的作用。但是，用激光照射大脑进行实验存在一些缺点，通常需要精密的硬件，而且成功率较低。我们认为我们可以用生物发光来代替。”

启动生物发光中心

这一想法促成了布朗大学卡尼脑科学研究所生物发光中心的成立，该中心于 2017 年正式启动。这项工作得到了美国国家科学基金会的一项重大拨款支持，并建立在摩尔（卡尼研究所副主任）、黛安·利普斯科姆（该研究所主任）、乌特·霍赫格施文德（中央密歇根大学）和内森·沙纳（加州大学圣地亚哥分校）之间的合作之上。

该团队致力于设计和分享新的神经科学工具，使神经系统细胞能够产生光并对光做出反应。

CaBLAM，一种新型生物发光脑部工具

在《自然·方法》杂志上发表的一项研究中，研究人员描述了他们近期开发的一种生物发光成像系统。该系统名为钙离子生物发光活性监测器（简称“CaBLAM”），能够捕捉单个细胞乃至更小细胞结构的活性。它在小鼠和斑马鱼中表现良好，支持长达数小时的记录，并且无需外部照明。

摩尔表示，加州大学圣地亚哥分校神经科学和药理学副教授沙纳领导开发了使CaBLAM成为可能的分子装置。“CaBLAM是内森创造的一种非常神奇的分子，”摩尔说，“它名副其实。”

为什么追踪脑细胞活动很重要

摩尔解释说，了解活脑细胞随时间推移的行为对于研究生物系统的功能至关重要。目前，大多数研究人员依赖于使用基于荧光的基因编码钙离子指示剂的成像方法。

“荧光的原理是，你用光束照射物体，会得到不同波长的反射光束，”生物发光中心负责人摩尔说。“你可以让这个过程对钙离子敏感，这样就能获得一些蛋白质，它们会根据钙离子是否存在而反射不同强度或不同颜色的光，从而发出明亮的信号。”

荧光脑成像的缺点

尽管荧光探针应用广泛，但摩尔指出，它们在脑研究中存在诸多局限性。长时间暴露于强光下会损伤细胞。高功率照明还会改变荧光分子，使其不再发出足够的光，这一过程被称为光漂白，会限制实验的持续时间。此外，将光导入大脑通常需要激光器和光纤等侵入性设备。

为什么生物发光效果更好

生物发光成像避免了许多此类问题。该方法利用酶分解特定小分子时在体内产生光。由于无需强烈的外部光源，因此不会发生光漂白和光毒性效应，从而使该方法对脑组织更加安全。

它还能提高能见度。

“脑组织在受到外部光线照射时本身就会发出微弱的光，造成背景噪声，”沙纳说。“除此之外，脑组织还会散射光线，使进入的光线和返回的信号都变得模糊。这使得图像更暗、更模糊，也更难看清大脑深处的情况。大脑本身并不产生生物发光，因此，当人工改造的神经元能够自行发光时，它们在几乎没有任何干扰的情况下，就能在黑暗的背景下脱颖而出。而且，有了生物发光，脑细胞就像自己的车灯一样：你只需要观察发出的光，即使光线被组织散射，也更容易被看到。”

摩尔指出，尽管研究人员几十年来一直在探讨利用生物发光来研究大脑活动，但之前的尝试都未能产生足够明亮的光来进行详细成像。如今，这一局限已被克服。

CaBLAM背后的突破

“这篇论文令人兴奋之处有很多，”摩尔说。“这些新分子首次使我们能够观察到单个细胞的独立激活，就好像你用一台非常特殊、灵敏的电影摄像机来记录大脑活动的实时过程一样。”

利用CaBLAM技术，科学家可以监测活体实验动物体内单个神经元的行为，包括单个细胞不同区域的活动。在这项研究中，研究团队展示了连续五小时记录的结果，这是传统荧光技术无法实现的。

“对于研究复杂的行为或学习，生物发光可以捕捉整个过程，而且所需的硬件也更少，”摩尔说。

拓展脑研究的可能性

CaBLAM项目是生物发光中心一项更大规模研究的一部分，该研究旨在开发观察和影响大脑活动的新方法。其中一个正在进行的项目利用活细胞发出闪光，附近的细胞可以检测到这种闪光，从而使神经元能够利用光本身进行交流（摩尔称之为“用光重塑大脑”）。该团队还在研究利用钙来控制细胞行为的方法。

随着这些项目的推进，研究人员意识到，更明亮、更高效的钙传感器对所有项目都至关重要。摩尔表示，改进这些传感器此后已成为研究的核心重点。

“我们确保作为一个致力于推动该领域发展的中心，我们创造了必要的组成部分，”摩尔说。

超越大脑

摩尔认为 CaBLAM 最终可以用于研究身体其他部位的活动，而不仅仅是大脑的活动。

“这项进步为我们了解大脑和身体的运作方式提供了全新的选择，”摩尔说，“包括同时追踪身体多个部位的活动。”

他补充说，该项目凸显了合作科学的力量。至少有34名研究人员参与了这项工作，他们来自生物发光中心（Bioluminescence Hub）的合作伙伴，例如布朗大学、中央密歇根大学、加州大学圣地亚哥分校、加州大学洛杉矶分校和纽约大学。