新型抗结核药物JDB0131在2a期临床试验中展现卓越疗效与良好安全性

为解决结核病（TB）治疗中耐药性高、现有药物（如德拉马尼）存在QT间期延长等心脏毒性风险的问题，研究人员开展了一项多中心、随机对照的2a期临床试验，评估新型第三代硝基咪唑类药物JDB0131的疗效与安全性。结果显示，JDB0131在早期杀菌活性（EBA）和痰菌阴转时间（TTP）方面均优于德拉马尼，且未观察到QT间期延长，展现出成为更安全、有效抗结核药物的巨大潜力。

结核病（Tuberculosis, TB）至今仍是全球最致命的传染病之一，每年导致数百万人患病，超过百万人死亡。尽管标准四联疗法（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）已沿用数十年，但其疗程长、毒性大，且极易催生耐药性。近年来，以德拉马尼（Delamanid）和普托马尼（Pretomanid）为代表的硝基咪唑类药物为耐药结核病（MDR-TB）的治疗带来了曙光，但它们自身也存在难以逾越的障碍：水溶性差、药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特性不佳，以及最令人担忧的心脏毒性——QT间期延长。这一副作用不仅限制了其在合并心脏基础疾病患者中的使用，还要求在治疗期间进行严格的心电图（ECG）监测，这在医疗资源匮乏的高负担地区实施起来极为困难。

因此，全球结核病防治领域迫切需要一种既能保留硝基咪唑类药物强效杀菌活性，又能克服其心脏毒性等安全缺陷的新型药物。在此背景下，由北京胸科医院、四川大学华西医院等多家中心联合开展的一项研究，将目光投向了代号为JDB0131的新型抗结核候选药物。这项研究旨在通过一项开放标签、随机对照的2a期临床试验，初步验证JDB0131在人体内的早期杀菌活性（Early Bactericidal Activity, EBA）和安全性，为后续更大规模的临床开发奠定基础。该研究成果已于2025年12月30日在线发表于国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

关键实验方法

本研究采用多中心、前瞻性、随机对照的2a期临床试验设计。研究共招募了52名新诊断的结核病患者，将其随机分配至5个治疗组，分别接受不同剂量的JDB0131（100 mg bid、200 mg qd、200 mg bid）、德拉马尼（100 mg bid）或标准四联疗法（FDC）治疗，持续14天。研究的主要终点是痰结核分枝杆菌固体培养基菌落形成单位（Colony Formation Units, CFU）的对数变化（log₁₀CFU），用于评估早期杀菌活性（EBA）。次要终点包括痰培养的阴转时间（Time to Positivity, TTP）。此外，研究还通过药代动力学（PK）分析评估了药物暴露量，并通过不良事件（Adverse Events, AEs）监测和心电图（ECG）检查全面评估了药物的安全性。

研究结果

早期杀菌活性（EBA）

研究通过监测痰液中结核分枝杆菌菌落形成单位（CFU）的变化来评估药物的早期杀菌活性。结果显示，在治疗14天后，JDB0131的杀菌活性优于德拉马尼。特别是在0-14天的时间区间内，JDB0131 200 mg bid剂量组（队列3）的疗效显著优于德拉马尼组。虽然标准四联疗法（FDC）组在14天时的细菌负荷低于JDB0131组，但JDB0131在同类药物对比中展现了更优的早期杀菌效果。

痰菌阴转时间（TTP）

研究进一步通过痰培养阴转时间（TTP）来评估细菌清除的动力学。在治疗第14天，JDB0131所有三个剂量组的TTP_0-14值均优于德拉马尼组。值得注意的是，队列3中有一名患者在治疗第15天实现了痰培养转阴。这些数据表明，JDB0131在加速痰菌阴转方面具有优势。

影像学结果

通过胸部CT扫描评估治疗前后的影像学变化。结果显示，JDB0131治疗组中有1名患者病灶显著吸收，另有5名患者空洞缩小（直径减少超过50%）。而在德拉马尼组中，仅1名患者出现轻微病灶减少。这表明JDB0131在促进肺部病灶吸收和空洞闭合方面具有积极作用。

安全性

安全性分析显示，JDB0131在所有剂量组中均表现出良好的耐受性。共报告了91起与JDB0131相关的不良事件，涉及30名患者，但未发生任何严重不良事件（SAEs）。仅有3起不良事件被认为与药物相关，且均为1级。相比之下，德拉马尼组报告了30起不良事件，包括2起严重不良事件（咯血和皮疹各1例）。特别重要的是，在治疗和随访期间，JDB0131组未观察到任何QT间期延长事件，而这一副作用正是德拉马尼等同类药物的主要安全顾虑。

药代动力学（PK）

药代动力学分析显示，JDB0131的暴露量呈剂量依赖性。在治疗12小时后，200 mg bid剂量组（队列3）的药物暴露量（AUC_0-12,ss）显著高于其他剂量组。同样，队列3在24小时后的暴露量（AUC_0-24,ss）也最高，并且具有最高的峰浓度（C_{max, ss}）和最长的半衰期（t_1/2）。这些数据表明，200 mg bid的给药方案能够提供更优的药物暴露，支持其作为推荐剂量的选择。

结论与讨论

本研究证实，新型硝基咪唑类药物JDB0131在2a期临床试验中展现出卓越的早期杀菌活性和良好的安全性。与已上市的同类药物德拉马尼相比，JDB0131在痰菌阴转时间（TTP）和早期杀菌活性（EBA）方面均表现出优势，并且在影像学上显示出促进病灶吸收和空洞缩小的潜力。

JDB0131最引人注目的优势在于其显著改善的安全性。德拉马尼等药物因代谢产物DM6705具有强效的hERG通道抑制作用，导致QT间期延长，构成了严重的临床风险。而JDB0131及其主要代谢产物对hERG通道的抑制作用较弱，且其半衰期（T_1/2）远短于德拉马尼，导致其在体内的蓄积风险更低。本研究未观察到任何QT间期延长事件，为JDB0131的心脏安全性提供了直接的临床证据。

基于药代动力学和疗效数据，研究推荐JDB0131 200 mg bid作为未来III期临床试验的合适剂量。该剂量方案不仅能提供持续的药物暴露，维持血药浓度高于最低抑菌浓度（MIC），还具有良好的临床可行性。

综上所述，JDB0131作为一种结构优化的第三代硝基咪唑类药物，成功地在保留强效抗结核活性的同时，克服了前代药物心脏毒性的关键缺陷。这项研究为全球结核病防治，特别是耐药结核病的治疗，提供了一个极具前景的新选择，有望为患者带来更安全、更有效的短程治疗方案。