早期 HR+/HER2−乳腺癌患者应用 CDK4/6 抑制剂辅助治疗的多维度探究 —— 对一项法国队列研究的深度解读

法国 Centre Georges-François Leclerc 的医学肿瘤学系等多机构研究人员，在npj Breast Cancer期刊发表了题为 “Prevalence, clinicopathologic features and long-term overall survival of early breast cancer patients eligible for adjuvant abemaciclib and/or ribociclib” 的论文。该研究意义重大，它基于真实世界数据，对符合阿贝西利和瑞博西利辅助治疗条件的 HR+/HER2−早期乳腺癌患者进行研究，为临床医生合理应用这些新型辅助治疗药物提供了关键依据，有助于优化患者的治疗策略，改善患者预后。

HR+/HER2−乳腺癌在乳腺癌中占比高达 70 - 80%，多数在局部阶段被诊断出来，可通过手术联合放疗等局部治疗，再依据转移复发风险选择系统治疗，传统的主要系统治疗手段是内分泌治疗。尽管局部 HR+/HER2−乳腺癌长期预后相对较好，但仍有 20 - 30% 的患者会出现局部或远处复发，复发的主要风险因素包括初始肿瘤负荷（肿瘤大小、腋窝淋巴结转移程度）和肿瘤生物学特征（如 Ki67 表达、肿瘤分级）。为降低复发风险，除了局部治疗和辅助内分泌治疗，还发展了辅助细胞毒性化疗、延长内分泌治疗时间等策略，但高危患者仍存在较高的转移复发风险，临床需求未得到充分满足。

过去十年，CDK4/6 抑制剂（如帕博西尼、瑞博西利和阿贝西利）与标准内分泌治疗联合，显著改善了 HR+/HER2−转移性乳腺癌患者的无进展生存期，部分患者总生存期也得到改善。基于此，这些药物被用于 HR+/HER2−高危局部乳腺癌的辅助内分泌治疗临床试验。其中，阿贝西利的 monarchE 试验和瑞博西利的 NATALEE 试验显示出显著疗效，成为新的标准治疗方案。然而，新治疗方案在实际应用中引发诸多问题，尤其是不同药物的适用人群界定不清晰，因为 monarchE 和 NATALEE 试验对 “高危” 的定义差异较大。

研究数据来自法国 Côte d’Or 乳腺癌和妇科癌症登记处，该登记处自 1982 年起收集当地乳腺癌和妇科癌症病例信息，涵盖临床特征、肿瘤情况、治疗方式和生命状态等，数据来源包括病理报告、医疗记录和法国国家统计与经济研究所（INSEE）。研究获得相关机构批准，符合数据处理规范。

2005 - 2015 年，共有 3103 例局部 HR+/HER2−乳腺癌患者接受手术（包括保守手术、乳房切除术和腋窝淋巴结评估）。依据美国癌症联合委员会（AJCC）的分期标准、肿瘤分级和 Ki67 结果（若有）对肿瘤进行分类。研究设定两组符合不同试验标准的患者：符合 monarchE 纳入标准的 “高危” 患者，即≥4 个阳性淋巴结（≥pN2 期）或 1 - 3 个阳性淋巴结且满足至少一个额外标准（原发肿瘤大小≥5cm 和 / 或肿瘤分级 III 级）；符合 NATALEE 纳入标准的 “高危” 患者，涵盖 AJCC 肿瘤分期 III 期或 IIB 期（不论淋巴结状态）、IIA 期且至少有一个淋巴结受累，以及 IIA 期无淋巴结受累但为 3 级肿瘤、2 级肿瘤且 Ki67 增殖指数≥20% 或高基因组风险组的患者。接受新辅助化疗的患者，根据初始临床特征和手术结果判断是否符合标准。同时，依据法国推荐标准界定肿瘤激素受体（HR）状态，使用标准抗体和 FISH 技术评估 HER2 状态，临床医生根据当时的指南进行胚系 BRCA 突变（gBRCAm）筛查，研究期间法国未常规进行预后基因组签名检测。

记录患者的治疗方式（化疗、内分泌治疗、放疗、淋巴结清扫）、BRCA 突变、组织学亚组和绝经状态等数据。化疗和内分泌治疗分为无、新辅助、辅助或两者皆有，放疗分为是 / 否，淋巴结清扫分为前哨淋巴结清扫、淋巴结清扫或两者皆有。定量数据以均值 ± 标准差或中位数（四分位数（Q）1，Q3）表示，定性数据以数量和百分比呈现。采用卡方检验和 Fisher 精确检验比较频率数据，Wilcoxon 检验分析定量数据。缺失数据以数量描述，不纳入各变量百分比计算。使用 Kaplan - Meier 方法估计总生存期（OS），通过对数秩检验比较生存曲线，利用反向 Kaplan - Meier 方法估计中位随访时间。OS 定义为从诊断日期到任何原因死亡的时间，依据 INSEE 数据更新生命状态，截止日期为 2022 年 12 月 31 日。使用 Pohar Perme 方法估计净生存期，采用等效于对数秩检验的方法比较净生存分布曲线，所有分析的显著性水平设定为 5%，使用 SAS 9.4 和 R 3.5.2 软件进行分析。

在 15936 例乳腺癌病例中，4675 例在 2005 - 2015 年接受治疗，其中 3103 例为 HR+/HER2−局部乳腺癌患者，中位随访时间为 144.7 个月（95% CI：[142.9 - 146.9]）。根据 monarchE 纳入标准，3103 例患者中有 440 例（14.2%）符合阿贝西利辅助治疗条件，其中 279 例（9%）有≥4 个阳性淋巴结，161 例（5.2%）有 1 - 3 个阳性淋巴结且满足至少一个额外标准。符合阿贝西利辅助治疗且≥4N + 的患者占符合条件患者的 63.4%。依据 NATALEE 纳入标准，1068 例（34.4%）符合瑞博西利辅助治疗条件，具体分布在不同分期和肿瘤特征的患者中。

与不符合条件的患者相比，符合阿贝西利辅助治疗条件的患者更易出现腋窝淋巴结转移（50.8% vs 6.8%，p<0.0001）、AJCC 临床和病理分期更高（p<0.0001）、肿瘤分级更高（44.8% vs 6.6% 为 III 级，p<0.0001），更常接受乳房切除术（68.4% vs 24.9%，p<0.0001）和腋窝淋巴结清扫术（80.9% vs 29.2%，p<0.0001）。在接受 BRCA1/2 胚系突变检测的患者中，符合阿贝西利辅助治疗条件的患者突变率更高（2.5% vs 1%，p = 0.008），而年龄、诊断时绝经状态和肿瘤孕激素受体表达在两组间无显著差异。

符合瑞博西利辅助治疗条件的患者与不符合条件的患者相比，也有类似趋势，且符合条件的患者中绝经前患者和孕激素阴性肿瘤更多。在符合瑞博西利辅助治疗条件的患者中，89.1% 为淋巴结阳性，淋巴结阴性的符合条件患者仅占符合条件人群的 10.9%，占总淋巴结阴性 HR+/HER2−早期乳腺癌患者的 5.7%。

符合阿贝西利辅助治疗条件的患者更倾向于接受辅助或新辅助化疗（78.3% vs 25.3%，p<0.0001），但仍有 21.7% 未接受（新）辅助化疗，多数患者接受辅助内分泌治疗（仅 3.9% 未接受，p<0.0001），几乎全部接受辅助放疗（94.7%，p<0.0001）。符合瑞博西利辅助治疗条件的患者同样更常接受（新）辅助化疗（67.9% vs 14.4%，p<0.0001）、内分泌治疗（96.2% vs 73.7%，p<0.0001）和放疗（91.4% vs 84.2%，p<0.0001），32.1% 未接受辅助化疗。

10 年总生存期（OS）分析显示，符合阿贝西利辅助治疗条件的 “高危” 患者预后较差，10 年 OS 为 60.6%（95% CI [55.7 - 65.1]），显著低于不符合条件的患者（84.9%，95% CI [83.4 - 86.3]，p<0.0001）。估计的净生存期在两组间也存在显著差异，不符合条件的患者 5 年和 10 年净生存期分别为 100% 和 98.9%，符合条件的患者为 88.6% 和 71.2%。根据腋窝淋巴结受累情况分析，不同组间的 10 年 OS 和估计净生存期差异显著，体现出腋窝淋巴结转移对预后的重要影响。

符合瑞博西利辅助治疗条件的患者 10 年 OS（71.3%，95% CI [68.4 - 74]）也显著低于不符合条件的患者（86.9%，95% CI [85.2 - 88.3]，p<0.0001），估计净生存期同样存在显著差异。根据淋巴结状态分析，符合瑞博西利辅助治疗条件的 N + 和 N0 患者 10 年 OS 无显著差异，但与不符合条件的患者相比差异显著。

此外，同时符合阿贝西利和瑞博西利辅助治疗条件的 N + 患者、仅符合瑞博西利辅助治疗条件的 N + 患者以及不符合任何 CDK4/6 抑制剂辅助治疗条件的患者，10 年 OS 和净生存期差异均显著。排除化疗影响（分析诊断后 5 年存活患者的 OS），这三类患者的 OS 仍有显著差异。

该研究首次基于欧洲人群数据库，依据 monarchE 和 NATALEE 临床试验的纳入标准，分析了 HR+/HER2−早期乳腺癌患者中符合 CDK4/6 抑制剂辅助治疗条件的人群特征。研究发现，符合阿贝西利和瑞博西利辅助治疗条件的患者分别占 HR+/HER2−早期乳腺癌患者的 14.2% 和 34.4%，且这些患者的淋巴结风险分布与临床试验人群相似，表明临床试验对实际临床应用有较好的参考价值。

长期预后方面，符合辅助治疗条件的患者 10 年 OS 较差，阿贝西利组为 60.6%，瑞博西利组为 71.3%，这与澳大利亚登记处的类似结果相符，证实了临床试验选择复发风险人群的临床生物学标准的相关性，也提示当前试验中无浸润性疾病生存期（iDFS）的获益可能需长期随访才能转化为 OS 获益。

在临床实践方面，相当比例符合阿贝西利（21.7%）和瑞博西利（32.1%）辅助治疗条件的患者未接受（新）辅助化疗，这与临床试验数据差异明显，反映出实际临床选择与试验的差异，也引发了对 CDK4/6 抑制剂在未接受额外化疗患者中实际获益程度的思考，目前多项临床试验正在对此进行研究。

研究存在一定局限性，如研究期间为 2005 - 2015 年，临床实践与当前可能存在差异；无法获取辅助内分泌治疗的持续时间和依从性数据；当时法国未常规进行基因组预后签名检测，可能遗漏部分符合条件的患者；未研究男性 ER+/HER2−早期乳腺癌患者。尽管如此，该研究仍为临床医生提供了关于 HR+/HER2−早期乳腺癌患者应用 CDK4/6 抑制剂辅助治疗的患病率、临床病理特征和长期预后的重要信息，有助于临床医生根据患者复发风险合理选择新的辅助治疗方案，改善患者预后。未来研究可进一步关注不同治疗方案对患者长期生存的影响，以及如何优化临床实践中的治疗决策，以更好地服务于乳腺癌患者。