早期乳腺癌患者的流行、临床病理特征和长期总生存率适合辅助阿贝马昔单抗和/或核素昔单抗

时间:2025年2月3日
来源:npj Breast Cancer 6.6

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早期 HR+/HER2−乳腺癌患者应用 CDK4/6 抑制剂辅助治疗的多维度探究 —— 对一项法国队列研究的深度解读


法国 Centre Georges-François Leclerc 的医学肿瘤学系等多机构研究人员,在npj Breast Cancer期刊发表了题为 “Prevalence, clinicopathologic features and long-term overall survival of early breast cancer patients eligible for adjuvant abemaciclib and/or ribociclib” 的论文。该研究意义重大,它基于真实世界数据,对符合阿贝西利和瑞博西利辅助治疗条件的 HR+/HER2−早期乳腺癌患者进行研究,为临床医生合理应用这些新型辅助治疗药物提供了关键依据,有助于优化患者的治疗策略,改善患者预后。

一、研究背景


HR+/HER2−乳腺癌在乳腺癌中占比高达 70 - 80%,多数在局部阶段被诊断出来,可通过手术联合放疗等局部治疗,再依据转移复发风险选择系统治疗,传统的主要系统治疗手段是内分泌治疗。尽管局部 HR+/HER2−乳腺癌长期预后相对较好,但仍有 20 - 30% 的患者会出现局部或远处复发,复发的主要风险因素包括初始肿瘤负荷(肿瘤大小、腋窝淋巴结转移程度)和肿瘤生物学特征(如 Ki67 表达、肿瘤分级)。为降低复发风险,除了局部治疗和辅助内分泌治疗,还发展了辅助细胞毒性化疗、延长内分泌治疗时间等策略,但高危患者仍存在较高的转移复发风险,临床需求未得到充分满足。

过去十年,CDK4/6 抑制剂(如帕博西尼、瑞博西利和阿贝西利)与标准内分泌治疗联合,显著改善了 HR+/HER2−转移性乳腺癌患者的无进展生存期,部分患者总生存期也得到改善。基于此,这些药物被用于 HR+/HER2−高危局部乳腺癌的辅助内分泌治疗临床试验。其中,阿贝西利的 monarchE 试验和瑞博西利的 NATALEE 试验显示出显著疗效,成为新的标准治疗方案。然而,新治疗方案在实际应用中引发诸多问题,尤其是不同药物的适用人群界定不清晰,因为 monarchE 和 NATALEE 试验对 “高危” 的定义差异较大。

二、研究材料与方法


(一)数据来源


研究数据来自法国 Côte d’Or 乳腺癌和妇科癌症登记处,该登记处自 1982 年起收集当地乳腺癌和妇科癌症病例信息,涵盖临床特征、肿瘤情况、治疗方式和生命状态等,数据来源包括病理报告、医疗记录和法国国家统计与经济研究所(INSEE)。研究获得相关机构批准,符合数据处理规范。

(二)患者选择


2005 - 2015 年,共有 3103 例局部 HR+/HER2−乳腺癌患者接受手术(包括保守手术、乳房切除术和腋窝淋巴结评估)。依据美国癌症联合委员会(AJCC)的分期标准、肿瘤分级和 Ki67 结果(若有)对肿瘤进行分类。研究设定两组符合不同试验标准的患者:符合 monarchE 纳入标准的 “高危” 患者,即≥4 个阳性淋巴结(≥pN2 期)或 1 - 3 个阳性淋巴结且满足至少一个额外标准(原发肿瘤大小≥5cm 和 / 或肿瘤分级 III 级);符合 NATALEE 纳入标准的 “高危” 患者,涵盖 AJCC 肿瘤分期 III 期或 IIB 期(不论淋巴结状态)、IIA 期且至少有一个淋巴结受累,以及 IIA 期无淋巴结受累但为 3 级肿瘤、2 级肿瘤且 Ki67 增殖指数≥20% 或高基因组风险组的患者。接受新辅助化疗的患者,根据初始临床特征和手术结果判断是否符合标准。同时,依据法国推荐标准界定肿瘤激素受体(HR)状态,使用标准抗体和 FISH 技术评估 HER2 状态,临床医生根据当时的指南进行胚系 BRCA 突变(gBRCAm)筛查,研究期间法国未常规进行预后基因组签名检测。

(三)统计分析


记录患者的治疗方式(化疗、内分泌治疗、放疗、淋巴结清扫)、BRCA 突变、组织学亚组和绝经状态等数据。化疗和内分泌治疗分为无、新辅助、辅助或两者皆有,放疗分为是 / 否,淋巴结清扫分为前哨淋巴结清扫、淋巴结清扫或两者皆有。定量数据以均值 ± 标准差或中位数(四分位数(Q)1,Q3)表示,定性数据以数量和百分比呈现。采用卡方检验和 Fisher 精确检验比较频率数据,Wilcoxon 检验分析定量数据。缺失数据以数量描述,不纳入各变量百分比计算。使用 Kaplan - Meier 方法估计总生存期(OS),通过对数秩检验比较生存曲线,利用反向 Kaplan - Meier 方法估计中位随访时间。OS 定义为从诊断日期到任何原因死亡的时间,依据 INSEE 数据更新生命状态,截止日期为 2022 年 12 月 31 日。使用 Pohar Perme 方法估计净生存期,采用等效于对数秩检验的方法比较净生存分布曲线,所有分析的显著性水平设定为 5%,使用 SAS 9.4 和 R 3.5.2 软件进行分析。

三、研究结果


(一)“高危” 患者的患病率


在 15936 例乳腺癌病例中,4675 例在 2005 - 2015 年接受治疗,其中 3103 例为 HR+/HER2−局部乳腺癌患者,中位随访时间为 144.7 个月(95% CI:[142.9 - 146.9])。根据 monarchE 纳入标准,3103 例患者中有 440 例(14.2%)符合阿贝西利辅助治疗条件,其中 279 例(9%)有≥4 个阳性淋巴结,161 例(5.2%)有 1 - 3 个阳性淋巴结且满足至少一个额外标准。符合阿贝西利辅助治疗且≥4N + 的患者占符合条件患者的 63.4%。依据 NATALEE 纳入标准,1068 例(34.4%)符合瑞博西利辅助治疗条件,具体分布在不同分期和肿瘤特征的患者中。

(二)符合辅助治疗条件患者的临床病理特征


与不符合条件的患者相比,符合阿贝西利辅助治疗条件的患者更易出现腋窝淋巴结转移(50.8% vs 6.8%,p<0.0001)、AJCC 临床和病理分期更高(p<0.0001)、肿瘤分级更高(44.8% vs 6.6% 为 III 级,p<0.0001),更常接受乳房切除术(68.4% vs 24.9%,p<0.0001)和腋窝淋巴结清扫术(80.9% vs 29.2%,p<0.0001)。在接受 BRCA1/2 胚系突变检测的患者中,符合阿贝西利辅助治疗条件的患者突变率更高(2.5% vs 1%,p = 0.008),而年龄、诊断时绝经状态和肿瘤孕激素受体表达在两组间无显著差异。

符合瑞博西利辅助治疗条件的患者与不符合条件的患者相比,也有类似趋势,且符合条件的患者中绝经前患者和孕激素阴性肿瘤更多。在符合瑞博西利辅助治疗条件的患者中,89.1% 为淋巴结阳性,淋巴结阴性的符合条件患者仅占符合条件人群的 10.9%,占总淋巴结阴性 HR+/HER2−早期乳腺癌患者的 5.7%。

(三)辅助治疗情况


符合阿贝西利辅助治疗条件的患者更倾向于接受辅助或新辅助化疗(78.3% vs 25.3%,p<0.0001),但仍有 21.7% 未接受(新)辅助化疗,多数患者接受辅助内分泌治疗(仅 3.9% 未接受,p<0.0001),几乎全部接受辅助放疗(94.7%,p<0.0001)。符合瑞博西利辅助治疗条件的患者同样更常接受(新)辅助化疗(67.9% vs 14.4%,p<0.0001)、内分泌治疗(96.2% vs 73.7%,p<0.0001)和放疗(91.4% vs 84.2%,p<0.0001),32.1% 未接受辅助化疗。

(四)长期预后


10 年总生存期(OS)分析显示,符合阿贝西利辅助治疗条件的 “高危” 患者预后较差,10 年 OS 为 60.6%(95% CI [55.7 - 65.1]),显著低于不符合条件的患者(84.9%,95% CI [83.4 - 86.3],p<0.0001)。估计的净生存期在两组间也存在显著差异,不符合条件的患者 5 年和 10 年净生存期分别为 100% 和 98.9%,符合条件的患者为 88.6% 和 71.2%。根据腋窝淋巴结受累情况分析,不同组间的 10 年 OS 和估计净生存期差异显著,体现出腋窝淋巴结转移对预后的重要影响。

符合瑞博西利辅助治疗条件的患者 10 年 OS(71.3%,95% CI [68.4 - 74])也显著低于不符合条件的患者(86.9%,95% CI [85.2 - 88.3],p<0.0001),估计净生存期同样存在显著差异。根据淋巴结状态分析,符合瑞博西利辅助治疗条件的 N + 和 N0 患者 10 年 OS 无显著差异,但与不符合条件的患者相比差异显著。

此外,同时符合阿贝西利和瑞博西利辅助治疗条件的 N + 患者、仅符合瑞博西利辅助治疗条件的 N + 患者以及不符合任何 CDK4/6 抑制剂辅助治疗条件的患者,10 年 OS 和净生存期差异均显著。排除化疗影响(分析诊断后 5 年存活患者的 OS),这三类患者的 OS 仍有显著差异。

四、研究结论与讨论


该研究首次基于欧洲人群数据库,依据 monarchE 和 NATALEE 临床试验的纳入标准,分析了 HR+/HER2−早期乳腺癌患者中符合 CDK4/6 抑制剂辅助治疗条件的人群特征。研究发现,符合阿贝西利和瑞博西利辅助治疗条件的患者分别占 HR+/HER2−早期乳腺癌患者的 14.2% 和 34.4%,且这些患者的淋巴结风险分布与临床试验人群相似,表明临床试验对实际临床应用有较好的参考价值。

长期预后方面,符合辅助治疗条件的患者 10 年 OS 较差,阿贝西利组为 60.6%,瑞博西利组为 71.3%,这与澳大利亚登记处的类似结果相符,证实了临床试验选择复发风险人群的临床生物学标准的相关性,也提示当前试验中无浸润性疾病生存期(iDFS)的获益可能需长期随访才能转化为 OS 获益。

在临床实践方面,相当比例符合阿贝西利(21.7%)和瑞博西利(32.1%)辅助治疗条件的患者未接受(新)辅助化疗,这与临床试验数据差异明显,反映出实际临床选择与试验的差异,也引发了对 CDK4/6 抑制剂在未接受额外化疗患者中实际获益程度的思考,目前多项临床试验正在对此进行研究。

研究存在一定局限性,如研究期间为 2005 - 2015 年,临床实践与当前可能存在差异;无法获取辅助内分泌治疗的持续时间和依从性数据;当时法国未常规进行基因组预后签名检测,可能遗漏部分符合条件的患者;未研究男性 ER+/HER2−早期乳腺癌患者。尽管如此,该研究仍为临床医生提供了关于 HR+/HER2−早期乳腺癌患者应用 CDK4/6 抑制剂辅助治疗的患病率、临床病理特征和长期预后的重要信息,有助于临床医生根据患者复发风险合理选择新的辅助治疗方案,改善患者预后。未来研究可进一步关注不同治疗方案对患者长期生存的影响,以及如何优化临床实践中的治疗决策,以更好地服务于乳腺癌患者。

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