Aicardi-Goutières综合征（AGS）及相关基因介导的干扰素病是一组以遗传异质性为特征的多系统自身炎症性疾病，主要影响中枢神经系统。AGS通常表现为严重的神经功能障碍和慢性炎症，这是由于I型干扰素的持续过度产生所致[1]。该病首次在1984年被描述，典型症状出现在生命的第一年，包括精神运动发育迟缓、锥体系统及锥体外系症状、获得性小头畸形、明显的易激惹性、睡眠和进食障碍以及不同程度的功能受损。除了神经系统的受累外，AGS还可能伴有全身性自身免疫特征和皮肤表现，尤其是冻疮。AGS的病因涉及多个基因的致病性变异，这些基因参与核酸代谢和细胞内识别过程，或组蛋白加工及随后的核小体组成，从而导致异常和持续的I型干扰素产生。目前已知有9个导致AGS的基因：TREX1（3′修复外切酶1）、RNASEH2A（核糖核酸酶H2亚基A）、RNASEH2B（核糖核酸酶H2亚基B）、RNASEH2C（核糖核酸酶H2亚基C）、SAMHD1（含有SAM结构域和HD结构域的蛋白质1）、ADAR1（作用于RNA的腺苷脱氨酶1）、IFIH1（具有螺旋酶C结构域的IFN诱导蛋白1）、LSM11（U7 SnRNA相关Sm样蛋白）和RNU7–1（U7小核RNA 1）[2, [3], [4], [5], [6], [7], [8]]。这些基因可导致多种临床表现，包括典型的AGS症状、非典型表现，或不符合AGS诊断标准的病例，因此被归类为“与AGS基因相关的干扰素病”。尽管早发性是经典且最常见的形式，但后续研究揭示了更广泛的临床谱系。也有晚发性病例以及不同的表型，例如与ADAR1变异相关的双侧纹状体坏死、与IFIH1或RNASEH2B变异相关的遗传性痉挛性截瘫、与SAMHD1变异相关的脑血管病变，以及以非神经症状为主的类型，如家族性冻疮狼疮（主要与TREX1和SAMHD1的杂合显性负变异相关）、遗传性对称性色素沉着症（与ADAR1相关）和Singleton-Merten综合征（与IFIH1相关）[2, [3], [4], [5], [6], [7], [8]]。典型的AGS神经影像学三联征包括白质脑病、颅内钙化和早期脑萎缩。随着时间的推移，已描述出多种白质异常模式，其中最常见的是弥漫性或额颞叶改变。其他模式还包括髓鞘形成延迟、室周白质软化样改变或多灶性斑片状异常[10]。白质囊性变性也是AGS的常见特征，尤其是在非常早的发病病例中，尤其是与TREX1致病性变异相关的病例[10,11]。此外，也有报道显示部分患者的白质异常可自发改善[12]。除了白质受累外，某些亚型还可能影响基底节（如ADAR1致病性变异引起的双侧纹状体坏死）或脑血管（如SAMHD1相关疾病[10]）。AGS的诊断基于临床评估、影像学检查、分子生物学分析（包括所谓的“干扰素特征”——即外周血中干扰素刺激基因的上调，作为I型干扰素通路激活的生物标志物）以及致病基因的测序，而目前的治疗主要是对症治疗和支持性治疗。值得注意的是，Janus激酶（JAK）抑制剂是一类新的药物，用于免疫学和肿瘤学领域，可针对多种炎症性和自身免疫性疾病及某些类型的癌症[13]。这些分子特异性抑制Janus激酶家族的活性，该家族在多种细胞因子和生长因子的信号传导途径中起关键作用，包括由I型干扰素引发的信号转导级联反应。
JAK家族包括四种酪氨酸激酶——JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2，它们介导从细胞表面受体到细胞核的信号传导。通过I型干扰素受体（IFNAR）的信号传导依赖于JAK1和Tyk2的激活，进而导致STAT蛋白磷酸化和干扰素刺激基因的转录。通过阻断这些通路，JAK抑制剂可以调节免疫系统的反应，从而减轻炎症并改变类风湿性关节炎、银屑病和骨髓增生性肿瘤等疾病的病程[14,15]。JAK1/2抑制剂（如巴瑞替尼和鲁索替尼）为AGS提供了有前景的治疗策略，主要通过阻断干扰素-α/β受体（IFNAR）激活的JAK以及下游的JAK-STAT信号通路来发挥作用，这是该疾病发病机制的共同最终途径[16]。
首批接受JAK抑制剂治疗的AGS患者携带RNASEH2B/AGS2基因[17]和IFIH1/AGS7基因[18]的致病性变异[17]。此后，又有85名AGS患者接受了JAK抑制剂治疗[11,[16],[17],[18],[19],[20],[21],[22],[23],[24],[25],[26],[27],[28],[29],[30],[31],[32],[33],[34],[35],[36],[37],[38],[39]，其中一些患者参与了临床试验（如JAGA试验[NCT01724580]）、扩展访问计划[NCT03921554]和II/III期研究[NCT04517253]）。这些研究表明，JAK抑制剂可改善全身症状和炎症，但对神经症状的影响尚不确定。JAK-1/2抑制剂降低了干扰素标志物水平，并显示出可能改善脑部MRI图像的效果，包括减少白质改变和脑萎缩以及改善脑灌注参数[16]。然而，缺乏长期数据限制了对这些效果的全面理解，且没有研究系统地探讨其对MRI结果的潜在影响。尽管有一些积极的结果，但JAK抑制剂可能引起严重的副作用，包括心血管问题、感染和病毒再激活（如BK病毒）[40,41]。因此需要谨慎监测，特别是在与其他免疫抑制药物联合使用时。此外，这些药物的跨血脑屏障能力有限，这可能解释了即使早期治疗某些AGS患者的神经症状仍持续存在的原因[16]。
在这项研究中，我们旨在回顾性地评估JAK1/2抑制剂治疗的效果，特别是对神经症状/体征的改善、精神运动发育里程碑的影响以及脑影像学变化的改变，并评估在意大利专业诊疗中心接受治疗的与AGS基因相关干扰素病患者的安全性。
