Cell：小胶质细胞中的突变可能参与了阿尔茨海默病的发生

阿尔茨海默病影响着全球数百万患者，其特征为进行性记忆丧失、认知能力下降及神经退行性病变。尽管已知炎症在该疾病中起着核心作用，但引发大脑有害免疫反应的具体因素尚未完全明确。

波士顿儿童医院和西奈山伊坎医学院等机构的研究人员近日从大脑的小胶质细胞中鉴定出与癌症相关的基因突变，这些突变可能导致了阿尔茨海默病的慢性炎症和神经退行性病变。

这项研究成果于6月11日发表在《Cell》杂志上，揭示了衰老、免疫功能障碍与阿尔茨海默病之间可能存在生物学关联。

研究团队发现，在阿尔茨海默病患者的大脑中，小胶质细胞样免疫细胞富含体细胞突变。其中许多突变发生在与克隆性造血相关的基因上，这是一种与年龄相关的病理状态，其特征是造血干细胞随时间推移获得突变并过度增殖。

通过超深度基因测序、单细胞分析以及基于干细胞的实验室模型，研究人员证实这些突变可能促使大脑内的免疫细胞进入与阿尔茨海默病进展相关的炎症和增殖状态。

共同通讯作者、西奈山伊坎医学院副教授Samuele Marro博士表示：“我们的数据表明，阿尔茨海默病中的某些免疫细胞会随着时间推移发生遗传变化，从而改变其行为，并可能导致慢性炎症。”

“这些结果为了解衰老、免疫功能障碍和神经退行性病变在阿尔茨海默病中如何互作提供了新的框架。”

小胶质细胞在维持大脑健康功能方面发挥着至关重要的作用，其功能包括清除细胞碎片、调节突触活动、对损伤作出反应以及协助调节中枢神经系统的免疫活动。

之前的研究表明，这些细胞在阿尔茨海默病中可能会异常激活，从而导致炎症和神经元损伤。然而，这种有害转变背后的生物学机制至今仍不清楚。

为了探究这一问题，研究人员对来自阿尔茨海默病患者及对照的311份脑组织样本开展分析，采用超深度测序（>1,000x）技术检测了149个与癌症及克隆性造血相关的基因。

他们发现，阿尔茨海默病患者大脑中的体细胞突变显著增多，尤其集中在TET2、DNMT3A和ASXL1这三个基因上。

其中许多突变在小胶质细胞样脑细胞中高度富集，而在神经元中大多缺失。他们还在匹配的血液样本中检测到许多相同的突变，表明突变的血源性免疫细胞可能浸润大脑并发挥小胶质细胞样功能。

共同通讯作者、西奈山伊坎医学院的Eirini Papapetrou教授表示：“我们的研究提供了证据，表明与衰老血液细胞和癌症生物学密切相关的突变，能够直接改变大脑免疫细胞的行为。这些突变细胞表现出与神经退行性病变密切相关的炎症特征。”

研究人员进一步利用诱导多能干细胞衍生的小胶质细胞样细胞验证了这一发现，这些细胞经过CRISPR基因编辑，携带了阿尔茨海默病样本中发现的突变。携带这些突变的细胞呈现出炎症基因表达模式，并处于与神经退行性病变相关的小胶质细胞状态。

这些研究结果表明，免疫细胞中与年龄相关的突变积累可能参与了阿尔茨海默病发生，而这种因素此前未被充分认识，这可能为新型治疗策略的开发提供依据。

“这项研究突显了衰老血液生物学与神经退行性疾病之间的潜在关联，” Marro博士表示。“如果未来的研究能证实这些发现，它们将为大脑中有害的炎症性免疫细胞的靶向治疗开辟新途径。”

研究人员提醒，研究结果并不能证明这些突变会导致阿尔茨海默病。它们只是揭示了一种关联以及值得进一步研究的潜在机制。

未来的研究将侧重于在动物模型中验证这些发现，并探索针对突变的免疫细胞群体是否有助于延缓神经退行性病变。