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大多数肥胖患者会对瘦素激素发出的饱腹感信号产生抵抗力。一项新的研究表明，小鼠的瘦素敏感性可以恢复，从而导致体重减轻。
全球肥胖率自1990年以来已经翻了一番，目前有近十亿人属于肥胖范畴。尽管基因、饮食和环境的复杂相互作用都有所贡献，但90%的病例有一个共同点：瘦素抵抗。
在体型苗条的人群中，脂肪细胞会产生一种名为瘦素的激素，这种激素可以抑制食欲。但在大多数肥胖人群中，这一信号无法被识别。自1994年洛克菲勒大学的杰弗里·弗里德曼实验室克隆出瘦素基因以来，这一现象背后的原理一直是谜。三十多年来，瘦素抵抗是如何发生的一直是个谜。
但现在，弗里德曼的分子遗传学实验室的研究人员，包括鲍文·谭、克里斯蒂娜·赫德贝克以及其他研究人员，发现了与瘦素抵抗有关的神经机制——并且，关键的是，他们找到了一种方法，可以利用一种众所周知的药物在小鼠中逆转这种抵抗。正如研究人员在《细胞代谢》杂志上发表的新论文所述，这种名为雷帕霉素的药物可以恢复饮食诱导的肥胖小鼠对瘦素的敏感性，从而显著减少脂肪，同时对肌肉的影响极小。
“在我们的研究之前，饮食诱导的肥胖小鼠的肥胖原因未知，这在我们对瘦素抵抗是如何发展以及如何逆转的理解中留下了一个关键的空白，”谭说道，他是弗里德曼实验室的研究生，也是本文的共同第一作者。
“尽管杰夫·弗里德曼在1994年发现了这种强大的激素，但由于大多数肥胖患者对瘦素产生了抵抗，其帮助人们减肥的全部潜力尚未实现，”共同第一作者赫德贝克说道，她是霍华德·休斯医学研究所的研究专家，也是弗里德曼实验室的成员。“想到可能有办法解决这一问题，这真的很令人兴奋。”
太多的好东西
在植物农业和动物驯养提供了更可靠的营养获取渠道之前，人类经常面临饥饿。瘦素回路正是在这种情况下进化而来的。下丘脑是大脑的能量平衡调节器，下丘脑中的神经元会接收来自脂肪的饱腹信号，脂肪会分泌瘦素；瘦素水平高表明有足够的脂肪储备，能量箱是满的，而瘦素水平低则表明身体的能量即将耗尽。
即使在周围环境发生巨大变化的情况下，我们的大脑仍然保留了这种调节食物消耗的系统，现在比以往任何时候都有更多的人能够获得高热量的食物。数据显示，随着体重增加和瘦素水平不断上升，大脑逐渐对瘦素失去反应。
“这种现象类似于胰岛素抵抗，这是糖尿病最常见的原因，随着时间的推移而发展，部分原因是由于胰岛素水平长期升高，”赫德贝克说。“同样，大多数肥胖人群瘦素水平很高，但他们的瘦素信号接收被阻断了。这使得减肥变得非常困难，因为大脑没有收到关于脂肪储存量的适当信号。”
考虑到这一点，谭和赫德贝克着手寻找肥胖人群中10%对瘦素敏感的患者的生物标志物，这些患者可能从瘦素治疗中受益。他们在对瘦素敏感和对瘦素抵抗的小鼠中进行了研究。
他们发现的结果让他们走上了意想不到的道路。他们发现，在对瘦素抵抗的小鼠中，两种必需氨基酸对瘦素的反应失调。这两种氨基酸，蛋氨酸和亮氨酸，是已知的激活一种名为mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）的信号分子的物质。对瘦素敏感的动物则没有这种失调。
“以此为出发点，我们发现肥胖动物大脑中特定区域和细胞类型中的mTOR处于过度活跃状态，”谭说。
减肥
为了进一步研究，研究人员在四组小鼠中测试了雷帕霉素（一种mTOR抑制剂）的效果：一组是喂食低热量饲料的瘦素敏感小鼠，这类似于保持苗条的人群；一组是喂食高脂肪饮食而产生瘦素抵抗的小鼠，类似于发展为肥胖的人群；还有两组肥胖小鼠，它们对瘦素缺乏但对这种激素有反应，这些小鼠分别喂食低热量饲料或高脂肪饮食。
结果令人瞩目：“喂食高脂肪饮食并用mTOR抑制剂雷帕霉素治疗的肥胖小鼠，体重显著下降，这与瘦素敏感动物接受瘦素治疗类似，主要是由于脂肪组织的减少，”谭说。
脂肪量的减少而肌肉量没有减少是瘦素治疗的特征，但对一般减肥来说是不常见的。例如，通过节食或使用像司美格鲁肽这样高效的减肥药物实现的减肥会导致脂肪和肌肉的显著减少。
然后他们研究了大脑中哪些细胞类型是雷帕霉素的靶点，重点关注下丘脑中的十几种细胞类型，因为瘦素已知是在这里发挥作用的。通过单细胞测序，谭发现雷帕霉素治疗对表达POMC基因的下丘脑神经元产生了显著影响。这些神经元已知能介导瘦素的减肥效果。
“我们发现雷帕霉素降低了POMC神经元中的mTOR，并恢复了它们的敏感性，从而重新使动物对瘦素敏感，导致脂肪库相对于肌肉量的减少，”赫德贝克说。
弗里德曼指出，POMC表达神经元的缺陷也已知会导致瘦素抵抗和肥胖，他补充说，“发现获得性瘦素抵抗靶向的是同一条通路，这令人满意。”
通过证明可以恢复瘦素信号传导，这一发现可能会导致新的肥胖治疗方法。弗里德曼实验室未来的研究将探索高脂肪饮食为何会提升大脑中的mTOR信号传导。实验室还将尝试开发方法，特异性地在POMC神经元中抑制mTOR，以避免系统性使用雷帕霉素可能带来的副作用，雷帕霉素与葡萄糖耐受不良以及潜在的糖尿病有关。
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