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慕尼黑大学和亥姆霍兹慕尼黑大学的一项新研究表明，病原体是如何控制细胞表面的变化来逃避免疫系统的。
慕尼黑大学（LMU）和慕尼黑亥姆霍兹中心的一项新研究表明，病原体如何通过改变细胞表面来逃避免疫系统。
免疫系统通过产生抗体来应对感染，这些抗体会识别并结合病原体的细胞表面，从而将其标记为入侵者并触发免疫反应。为此，产生的抗体必须与病原体的膜分子完全匹配，就像钥匙与锁一样。
许多病原体会通过周期性地改变其表面抗原来逃避宿主的免疫反应，使得现有的抗体不再能够识别它们。“这种策略被称为抗原变异，”物理学家玛丽亚·科洛梅·塔切（Maria Colomé-Taché）解释说，她是慕尼黑大学生物医学中心的功能基因组学和细胞生物学教授，也是慕尼黑亥姆霍兹中心计算表观基因组学研究组的负责人。“抗原变异在许多进化上相距甚远的病原体中都有体现，”生物化学家尼古拉·西格尔（Nicolai Siegel）补充说，他是生物医学中心分子寄生虫学研究组（实验寄生虫学主席，兽医学系）的负责人。
在最近发表于《自然》杂志的一项研究中，科洛梅·塔切和西格尔研究了模型寄生虫布氏锥虫的基因表达。布氏锥虫通过采采蝇传播，会导致人类的非洲睡眠病和动物的那加纳病。“锥虫是通过抗原变异躲避免疫系统的高手，”西格尔说。“它们的细胞被一层密集、均匀的表面糖蛋白包裹，这些糖蛋白会以周期性和非随机的模式进行切换。”
此前，人们对这些抗原表达变化背后的机制知之甚少。科洛梅·塔切和西格尔领导的研究填补了这一知识空白，发现了抗原表达顺序是如何确定的。“我们现在可以预测下一个被激活并出现在锥虫表面的抗原是什么，”科洛梅·塔切说。除了来自慕尼黑大学的专家外，该研究还包括来自慕尼黑亥姆霍兹中心以及美国和英国国际合作伙伴的研究人员。
研究团队面临的最大挑战之一是在切换事件期间追踪单个细胞中的转录组变化和潜在的基因组重排。为此，研究人员建立了一种高灵敏度的单细胞RNA测序方法，以完成这一任务。
抗原切换的一个重要触发因素是转录抗原编码基因中的双链断裂。“我们的数据显示，修复机制的类型和由此产生的抗原表达取决于基因组中是否存在同源修复模板，”科洛梅·塔切说。
当存在这种模板时，修复通过片段基因转换进行，从而产生新的嵌合抗原编码基因。相反，在缺乏合适模板的情况下，会激活基因组中另一部分的端粒相邻抗原编码基因。
研究团队相信，发现这些控制抗原变异的机制可以为开发新药物做出决定性贡献——不仅针对锥虫，还有许多其他病原体。“此外，我们的研究表明，高灵敏度的单细胞RNA测序方法在检测单细胞水平上驱动转录变化的基因组重排方面具有强大的能力，”西格尔说。
慕尼黑大学生物医学中心（生理化学主席）的两个研究小组紧密合作，西格尔（病原体的分子和系统生物学）和科洛梅·塔切（计算生物学和表观遗传学）的互补研究兴趣促成了近年来的多个合作项目，包括在玛丽·居里博士网络“Cell2Cell”和协同研究中心1064（染色质动态）中。
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