利用多组学和生态空间分析定量表征组织状态：解锁组织奥秘的新钥匙

时间：2025年4月2日

来源：Nature Genetics 31.8

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当前空间组学数据分析面临挑战，难以系统评估空间分布及关联功能结果。研究人员开展 MESA（多组学和生态空间分析）研究，将生态概念与多组学整合，揭示组织状态变化关键信息。该研究有助于理解组织重塑机制，为疾病研究和治疗提供新视角。相关研究成果发表在《Nature Genetics》杂志上。

在生命的微观世界里，细胞并非孤立存在，它们在组织中的空间分布如同精密的拼图，深刻影响着从胚胎发育到疾病进展的诸多生物学过程。近年来，空间剖析技术取得了显著进展，让科学家们能够在原生组织环境中分析细胞特征，探索细胞间的相互作用。然而，目前仍然缺乏系统且稳健分析空间组学数据的方法，现有的研究大多聚焦于细胞多样性的可视化，难以定量评估空间分布和结构，也无法有效识别其与功能结果的关联，这就像在拼图游戏中，虽然看到了部分图案，却难以把握整体的布局和意义。

为了填补这一空白，来自斯坦福大学（Stanford University）、威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）等机构的研究人员开展了一项具有创新性的研究。他们提出了 MESA（multiomics and ecological spatial analysis，多组学和生态空间分析）这一全新的框架，相关研究成果发表在《Nature Genetics》杂志上。该研究为深入理解组织的空间结构和功能提供了新的视角，对生命科学和医学领域的发展具有重要意义。

研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。首先，通过 MaxFuse 算法将空间组学数据（如 CODEX、MIBI、IMC 和 CosMx 等技术产生的数据）与单细胞数据（如 scRNA-seq 和 scATAC-seq 数据）进行融合，整合多组学信息。其次，基于空间距离确定每个细胞的 k 最近邻（k 设为 20），聚合其信息形成邻域特征向量（NFV），并利用 k -means 聚类算法识别保守的细胞邻域。此外，还运用了多种生态空间分析指标，如多尺度多样性指数（MDI）、全局多样性指数（GDI）、局部多样性指数（LDI）和多样性邻近指数（DPI）等，对细胞多样性和空间模式进行量化分析。

研究结果主要体现在以下几个方面：

MESA 流程概述：MESA 整合空间组学与单细胞数据集，通过 MaxFuse 匹配细胞，丰富空间组学数据。它基于多组学信息确定细胞邻域，利用 k -means 聚类和相关分析探索功能通路。同时，MESA 提出多种指标量化细胞多样性，如 MDI 评估跨尺度多样性变化，还能生成多样性热图，计算 GDI、LDI 和 DPI，揭示细胞多样性与疾病进展等表型结果的关联。
多组学分析增强扁桃体生态位表征：将 MESA 应用于扁桃体数据集，结果显示它能比传统技术更清晰地描绘细胞相互作用和邻域，揭示邻域间蛋白质和 mRNA 的差异表达模式。例如，在扁桃体生发中心，MESA 细分出传统算法未检测到的子生态位，且蛋白质和 mRNA 分析方法在生态位表征上优于基于细胞组成的方法，还通过差异表达（DE）和基因集富集分析（GSEA）揭示了不同邻域的功能差异，有助于理解淋巴组织的免疫机制。
生态空间分析揭示自身免疫性组织重塑：对健康和患自身免疫病小鼠的脾脏数据集进行分析，MESA 发现疾病进展过程中细胞多样性模式发生显著变化。患病组织的 MDI 更高，GDI 更低，DPI 也与健康组织不同，表明组织功能受到破坏。通过分析热点区域细胞组成和共居情况，发现疾病相关的细胞类型变化，如 B 细胞频率下降，某些细胞群体增加，还揭示了细胞间相互作用的改变，为理解自身免疫病的发病机制提供了依据。
MESA 改善结直肠癌（CRC）的预后能力：在 CRC 研究中，MESA 指标能有效区分两种亚型，且在患者生存结果建模上优于传统病理注释。分析热点区域细胞组成和共居情况，发现不同亚型间细胞频率和共居模式的差异，如 B 细胞和调节性 T 细胞（T_reg细胞）的变化，还揭示了热点和冷点区域巨噬细胞的功能差异，为 CRC 的预后评估和治疗提供了新的思路。
MESA 增强肝癌功能分析：应用于人类肝脏组织的 CosMx SMI 空间转录组数据集时，MESA 揭示了健康和肝癌组织间的差异，如 MDI、GDI 和 DPI 的不同。热点区域细胞组成和共居模式在两种组织间存在显著差异，通过配体 - 受体相互作用（LRI）分析，发现巨噬细胞在肝癌中的关键作用，且多组学整合扩展了 LRI 分析范围，为肝癌研究提供了更全面的视角。

在结论与讨论部分，MESA 将生态原理与多组学整合，系统量化细胞多样性，探索其与疾病进展等表型结果的关联。它能够识别细微的细胞邻域，揭示组织微环境的复杂性以及细胞异质性的重要作用，还为组织重塑机制提供了深入见解。MESA 的多组学和生态两个组件可独立或协同增强空间组学分析。未来，MESA 有望应用于更多组织类型和疾病状态的研究，随着新兴技术的融合，它将为研究人员探索生物系统的空间复杂性提供更强大的工具，推动生命科学和医学领域的进一步发展。