海马体 CA1 区位置细胞参照的经验依赖机制：塑造灵活认知地图的关键

时间：2025年4月2日

来源：Nature Neuroscience 21.3

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为探究海马体 CA1 区位置细胞（PCs）参照机制及经验的作用，研究人员对执行空间学习任务的头固定小鼠进行纵向记录。结果发现，熟悉环境中空间和目标参照编码平衡，新环境中主要为目标参照，且 PCs 能切换参照框架。该研究揭示了经验对 PCs 参照的影响，有助于理解认知地图形成机制。

在大脑的神秘世界里，海马体一直是神经科学研究的焦点。海马体中的位置细胞（Place Cells，PCs）就像大脑中的 “导航员”，当动物处于特定环境中的某个位置时，这些细胞会被激活，帮助动物构建对空间的认知地图。然而，长期以来，PCs 的参照机制以及经验在其中所起的作用却如同迷雾，让科学家们困惑不已。比如，在不同环境中，PCs 是如何精准定位并编码信息的？经验又如何影响它们的 “导航” 功能？这些问题不仅关乎我们对大脑空间认知机制的理解，还与许多神经系统疾病的研究密切相关。为了揭开这些谜团，来自贝勒医学院（Baylor College of Medicine）的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Neuroscience》杂志上，为我们理解大脑的空间认知功能带来了新的曙光。

研究人员主要采用了双光子钙成像和体内全细胞记录这两种关键技术。实验对象为成年头固定小鼠，在实验过程中，小鼠被放置在线性跑步机上执行与海马体相关的目标导向空间学习任务。研究人员通过精心设计的实验，观察小鼠在不同环境下 PCs 的活动变化。
研究结果如下：

熟悉环境中的平衡编码：在熟悉环境中，研究人员通过切换奖励位置，发现 CA1 区的 PCs 对奖励目标相关和空间线索相关的参照框架均有响应。约 24.4% 的 PCs 为空间线索参照（space - referenced），它们在奖励位置切换后，相对于空间线索保持稳定的位置野（Place Field，PF）；约 30.7% 为奖励目标参照（goal - referenced），其 PF 会随奖励位置变化而移动；还有 44.9% 为中间类型。空间参照和目标参照的 PCs 在 PF 可靠性和空间信息方面相似，且两者比例呈强负相关。此外，目标参照的 PCs 倾向于在奖励后的特定位置聚集，而空间参照的 PCs 在轨道其余部分占主导。通过群体向量（Population Vector，PV）分析表明，空间和目标相关参照框架对熟悉环境的整体空间编码贡献相似。
经验改变参照平衡：当小鼠从熟悉环境转移到新环境（覆盖有不熟悉触觉线索的皮带）时，PCs 的参照发生显著变化。新环境中，目标参照的 PCs 比例几乎是空间参照的十倍，且目标参照的 PCs 覆盖整个新皮带，群体空间编码也呈现目标参照主导的特征。进一步实验发现，这种变化并非由于环境的新奇性或缺乏经验，而是经验改变了 CA1 区空间表征中目标和空间相关参照的平衡。
个体 PCs 参照切换：研究人员对个体 PCs 在不同环境下的参照变化进行纵向追踪。结果显示，熟悉环境中空间参照的 PCs 在新环境中更易转变为目标参照，而目标参照的 PCs 在不同环境下相对稳定。这表明经验能够灵活塑造个体 PCs，使其在空间和目标相关参照框架之间切换。
PCs 的突触输入机制：为探究 PCs 参照的控制机制，研究人员进行了细胞内全细胞 Vm 记录。结果发现，CA1 区 PCs 同时接收目标和空间参照的突触输入，目标 / 空间输入的相对比例决定了 PF 最初移动的距离。此外，约 46% 的 PCs 会出现自发的长时程平台电位，奖励位置切换后，平台电位发生率显著增加。行为时间尺度突触可塑性（Behavioral Timescale Synaptic Plasticity，BTSP）在 PCs 重映射中发挥作用，它能增强某些空间参照 PCs 的 PF，也有助于形成大量目标参照的 PCs 群体。
研究结论和讨论部分指出，本研究揭示了目标和空间相关参照框架共同构成了熟悉环境的联合空间地图，这在群体水平（目标和空间参照的 PCs）和细胞水平（PCs 的目标和空间参照突触输入）均有体现。经验可以重塑这种联合地图，使 PCs 在新环境中主要转变为目标参照，这种适应性有助于动物在不确定环境中导航。同时，研究还发现 PCs 重映射是由多种因素共同介导的，包括突触输入位置依赖性的改变以及 BTSP 诱导的新突触可塑性。该研究为理解大脑如何编码和检索不同参照框架，以及认知地图的形成和检索机制提供了重要线索，为后续研究奠定了坚实基础，有望推动神经科学领域对大脑空间认知功能的深入探索。