《Nature》靶向线粒体代谢，狙击 DNMT3AR882突变克隆性造血，为 AML 防治带来新希望

时间：2025年4月17日

来源：Nature

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为预防急性髓系白血病（AML）进展，研究人员对小鼠 Dnmt3a^R882H/+造血干 / 祖细胞（HSPCs）进行全基因组 CRISPR 筛选。发现线粒体代谢相关基因与 DNMT3A^R882突变克隆性造血（CH）有关，抑制剂可抑制突变细胞克隆扩张，该研究为防治 DNMT3A^R882突变 AML 提供新策略。

体细胞 DNMT3A^R882密码子突变驱动了最常见的克隆性造血（CH）形式，且与急性髓系白血病（AML）风险增加有关。为预防 AML 进展，需阻止 DNMT3A^R882突变的造血干 / 祖细胞（HSPCs）扩增。研究人员对原代小鼠 Dnmt3a^R882H/+ HSPCs 进行全基因组 CRISPR 筛选，以找出 DNMT3A^R882突变特异性的 “弱点”。在确定的 640 个相关基因中，许多都参与线粒体代谢。代谢通量分析证实，与野生型（WT）Dnmt3a^+/+ HSPCs 相比，Dnmt3a^R882H/+ HSPCs 对氧化磷酸化的利用增强。研究人员挑选了有药理学抑制剂的柠檬酸 / 苹果酸转运体 Slc25a1 和复合体 I 成分 Ndufb11 进行后续研究。体内实验中，给予 SLC25A1 抑制剂 CTPI2、复合体 I 抑制剂 IACS-010759 和二甲双胍（metformin），能抑制 Dnmt3a^R882H/+长期造血干细胞（LT-HSC）移植后的克隆扩张，但对野生型无此作用。在原发性人类 DNMT3A^R882 CH 样本中也观察到二甲双胍的类似效果。值得注意的是，对 412,234 名英国生物银行（UKB）参与者的分析显示，在控制了糖化血红蛋白、糖尿病和体重指数等潜在混杂因素后，服用二甲双胍的个体中，DNMT3A^R882突变 CH 的患病率显著降低。总体而言，这些数据表明，调节线粒体代谢有望成为预防 DNMT3A^R882突变 AML 的治疗策略。