Cell：科学家们破解细胞入口来增强抗癌药物，治疗效果比以前提高了23倍

杜克大学医学院和圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心的科学家们可以通过帮助强效药物在体内更好地发挥作用来重塑癌症治疗。通过利用一种叫做CD36的表面蛋白来帮助物质进入细胞。根据《细胞》杂志上的一项研究，新的药物设计可以在癌细胞内输送多达22倍的药物，并且可以抑制小鼠的肿瘤。

一项新的发现可以帮助某些药物在体内更好地发挥作用，从而为更有效的癌症治疗铺平道路。

杜克大学医学院、圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心和阿肯色大学的科学家们发现了一种方法，可以提高一种很有前途的抗癌药物的吸收，这种药物被称为PROTACs，由于体积大，它很难进入细胞。

这种新方法是利用一种叫做CD36的蛋白质来帮助物质进入细胞。根据4月17日发表在《细胞》杂志上的这项研究，通过设计利用CD36途径的药物，研究人员向癌细胞内输送了7.7到22.3倍的药物，使治疗效果比以前提高了23倍。

来自小鼠研究的数据表明，这种增强的摄取导致了更强的肿瘤抑制，而不会使药物更难溶解或更不稳定。

这种被称为化学内吞药物化学（CEMC）的策略利用了细胞“吞下”被称为内吞作用的分子的自然过程。它可能会改变药物设计的未来——尤其是那些曾经被认为太大而不起作用的药物。

“这一发现很重要，因为它可以挽救许多以前因吸收不良而被认为无法使用的药物，并将其转化为临床有用的疾病治疗方法，”研究作者、杜克大学医学院病理系癌症生物学研究员和教授Hui-Kuan Lin博士说。

大多数药物开发的重点是调整分子，以提高它们通过被动扩散穿过细胞膜的能力。但新的策略采取了不同的途径：利用细胞表面受体，如CD36，主动将药物带入体内。CD36是一种蛋白质，大量存在于肠、皮肤、肺、眼睛甚至一些脑细胞的细胞表面。

这种策略对于一类复杂的、大尺寸的bRo5分子药物尤其成功，比如PROTACs，这是一种靶向癌症治疗药物，可以分解细胞中的蛋白质。

这些分子通常很难进入细胞，因为它们非常大——超过500道尔顿（Da）。直到现在，人们还不清楚它们是如何进入细胞的。在这项研究中，PROTAC测试的药物超过1000 Da，以制药标准来看，这是巨大的。

但是经过修饰的PROTACs不仅更有效地进入细胞，而且显示出更强的抗肿瘤能力，同时保持了它们的稳定性和溶解度——这是有效药物的两个关键因素。

这样做，该策略克服了药物开发的“5法则”障碍，即大于500 Da的药物通常无效，因为它们难以进入细胞。

“这在研究领域是完全出乎意料的，”该研究的作者、UT-San Antonio药学系药物化学和化学生物学教授Hong-yu Li博士说。

Li说：“几十年来，人们一直认为如此大的分子无法有效地穿过细胞膜，因为我们还不知道细胞内吞化合物的作用。”“通过化学和生物学，我们确定CD36是一种摄取蛋白质，并优化了与CD36更好地结合的药物，以使这些药物内化，更有效地达到目标蛋白质。”

研究结果由参与研究的每个团队独立复制，包括由研究作者秦志强博士领导的实验室工作，他是阿肯色大学医学科学病理学副教授。

这一发现需要在临床试验中进行进一步的测试和评估，然后才能用于癌症治疗期间给患者的药物治疗。

药物发现的新途径

传统的抗癌药物，如激酶抑制剂，被设计成只阻断目标蛋白质的酶活性——基本上，它们阻止蛋白质做一种特定的工作。但它们不会去除蛋白质本身。

然而，除了酶活性之外，许多蛋白质还有其他功能，这些功能仍然可以帮助癌症生长和扩散。这意味着药物不能完全阻止癌症，随着时间的推移，癌症会对药物产生抗药性。

“由于PROTACs可以降解其靶蛋白和活性，因此有望在未来实现更有效的疗效，并减少耐药性的可能性。”

protac正在被开发用于治疗癌症、帕金森等神经退行性疾病，以及消除有害蛋白质可能产生重大影响的其他疾病。八种口服PROTAC药物正在临床试验中进行测试，包括最近的一项三期试验，该试验探索将其中一种药物作为一线疗法来分解乳腺癌肿瘤中的雌激素受体。

但是新的药物设计不仅仅局限于癌症治疗。研究人员表示，研究结果表明，许多其他大型和复杂的药物可以使用相同的策略来改进。

其他研究作者包括联合主要作者，来自德克萨斯大学圣安东尼奥分校的王正宇，以及杜克大学的潘博syong和Rajesh Kumar Manne。