高效线粒体A-to-G碱基编辑器助力线粒体疾病模型构建与治疗研究

时间：2025年6月4日

来源：Nature Biotechnology

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为解决线粒体DNA（mtDNA）A-to-G碱基编辑效率低下的难题，研究人员通过定向进化技术开发了新型TadA-8e变体编辑器eTd-mtABEs。该工具在人类细胞中实现87%的编辑效率，显著降低DNA/RNA脱靶效应，并在大鼠模型中成功构建听力损失模型（44%突变率），为线粒体疾病机制研究和基因治疗提供了高效精准的分子工具。

现有线粒体DNA（mtDNA）的A-to-G碱基编辑器存在效率瓶颈，而通过定向进化改造的TadA-8e变体成功突破这一限制。新型线粒体碱基编辑器eTd-mtABEs不仅将人类细胞编辑效率提升至87%，还大幅减少DNA和RNA脱靶风险。有趣的是，当用DNA切口酶（nickases）替代DddA时，链选择性编辑效率平均提高3.2倍。在大鼠细胞中，eTd-mtABEs的编辑效率比传统DddA转录激活样效应子连接脱氨酶（TALED）系统高出145倍！研究人员更通过胚胎注射技术，成功构建携带特定突变（最高44%频率）的感音神经性耳聋大鼠模型。这些进化版的线粒体编辑器（eTd-mtABEs）犹如分子手术刀，为解密线粒体疾病机制和开发基因疗法提供了前所未有的精准工具。