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近日，哈佛大学和Broad研究所的研究人员开发出一种新方法，可以纳米分辨率观察细胞核内结构扰动对健康和疾病的影响。
通过筛选DNA序列来鉴定与疾病相关的基因，无疑是生物学领域最重大的进展之一。然而，这些由ATGC组成的二维序列与天然状态下的基因组相去甚远。空间结构对于基因调控和功能至关重要。
近日，哈佛大学和Broad研究所的研究人员开发出一种新方法，可以纳米分辨率观察细胞核内结构扰动对健康和疾病的影响。
这项研究成果于5月29日发表在《Science》杂志上，通讯作者是哈佛大学干细胞与再生生物学系副教授Jason Buenrostro博士。著名遗传学家George Church教授也参与了此项研究。
这种成像方法被称为膨胀原位基因组测序技术（ExIGS），能够对单个细胞内的基因组DNA进行测序，同时对核蛋白进行超分辨率定位。
共同第一作者、哈佛大学的Zachary Chiang博士称：“当我们谈论细胞生物学时，通常会将成像和测序视为两种截然不同的技术。ExIGS技术将临床医生使用的成像方法与高分辨率分子读数相结合，有望提出与疾病相关的新一类问题。”
研究团队利用ExIGS技术来研究早衰症患者的成纤维细胞。早衰症（progeria）是一种罕见的进行性遗传病，患儿在两岁前开始迅速衰老。它由核纤层蛋白突变引起，这种蛋白提供了支持和稳定细胞核的关键结构组分。
研究结果显示，早衰症来源的成纤维细胞呈现出扭曲的细胞核结构，并伴有与异常染色质调控热点相关的内陷。值得注意的是，研究人员还在一名92岁个体的细胞中观察到内陷，这表明核纤层蛋白结构的变化可能在早衰症和衰老过程中均会扰乱基因表达。
尽管人们对细胞核周围的基因抑制机制进行了充分研究，但核中心区域（凹陷形成位置）的基因抑制机制尚不明确。这项研究表明，细胞核深处的空间结构可能控制了个体的基因表达，但以往被低估。
研究人员认为，ExIGS有望作为一个通用的平台，将细胞核异常与基因调控联系起来，有助于深入了解疾病机制。
2015年，麻省理工学院的Fei Chen、Ed Boyden等人开发出一种膨胀显微技术（expansion microscopy），这种技术利用聚合物凝胶让组织膨胀，这样常规的光学显微镜就能捕捉生物结构的高分辨率图像。
五年后，这两位学者联合Jason Buenrostro等人开发出原位基因组测序（IGS）技术，实现了在完整细胞内对DNA进行空间测序的突破。这项技术让科学家们首次直接观察到天然状态下的基因组结构。
ExIGS将这两种工具相结合，将空间分辨率和测序能力推向纳米尺度。与原位测序相比，ExIGS的分辨率更高，能够观察更多组织和细胞类型的基因组结构，从而覆盖更多的疾病相关背景。
下一步，研究团队将关注自然衰老过程，重点关注基于OSKM（Oct4、Sox2、Klf4和Myc）的治疗方法如何重塑细胞核结构，这四个转录因子能够将细胞重编程为诱导多能干细胞。他们还希望将ExIGS的功能扩展到RNA测序和染色质可及性分析。
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