靶向SUV4-20H表观遗传酶可增强前列腺癌中对拓扑异构酶II的毒性作用现已上市销售

时间：2026年1月3日

来源：Cancer Research

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前列腺癌治疗中抑制SUV4-20H甲基转移酶可增强依托泊苷疗效，通过干扰DNA修复过程导致细胞死亡和肿瘤抑制。

摘要

拓扑异构酶II（TOP2）抑制剂在癌症治疗中广泛使用，其作用机制是稳定染色质中本应短暂存在的TOP2切割复合物，从而导致有害的DNA双链断裂。然而，TOP2抑制剂往往伴随着显著的副作用，这凸显了寻找提高其疗效策略的必要性，以降低所需剂量。在本研究中，我们发现抑制组蛋白H4-赖氨酸20（H4K20）甲基转移酶SUV4-20H1和SUV4-20H2与TOP2抑制剂依托泊苷联合使用时，可诱导前列腺癌细胞的合成致死性。值得注意的是，SUV4-20H酶的缺失（该酶可阻止H4K20的单甲基化向更高甲基化状态的转化）虽然不会影响前列腺癌细胞的生物学行为，但却提高了复制叉的移动速度。此外，这些看似无害的表观遗传变化显著增强了TOP2复合物在染色质中的滞留，并增加了细胞对依托泊苷的DNA损伤。SUV4-20H的耗竭以及随之而来的H4K20甲基化变化通过干扰BRCA1介导的同源重组过程，损害了TOP2诱导的DNA修复，最终导致大量癌细胞死亡并显著抑制了前列腺肿瘤的生长在体内。总体而言，这些发现表明，靶向SUV4-20H的表观遗传活性是一种增强TOP2抑制剂疗效的有效策略，可能成为前列腺癌治疗的新选择，其中SUV4-20H2的表达可作为疾病侵袭性和高转移风险的潜在标志物。

《靶向SUV4-20H表观遗传酶可增强前列腺癌中拓扑异构酶II的毒性作用》

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