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本研究针对雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者抗雌激素治疗耐药和耐受性问题，开展了一项随机IIb期窗口期临床试验（PIONEER），评估来曲唑联合甲地孕酮（40 mg/160 mg）的疗效。结果显示，联合用药可显著增强肿瘤增殖标志物Ki67的抑制效果（GMR=0.71, P=0.013），并降低ER基因组结合活性，提示甲地孕酮可通过重构ER转录活性增强疗效。低剂量甲地孕酮（40 mg）在改善潮热症状的同时兼具抗增殖作用，为提高治疗依从性和疗效提供了新策略。
在乳腺癌治疗领域，雌激素受体阳性（ER+ ）肿瘤占据约75%的比例，抗雌激素治疗是其核心手段。然而，耐药性和副作用导致许多患者提前终止辅助治疗，严重影响临床结局。近年来，孕激素在乳腺癌中的应用存在争议。一些绝经激素治疗（MHT）试验显示某些孕激素可能增加乳腺癌风险，但长期随访又表明其不影响总死亡率。实验室研究发现，孕酮治疗可诱导ER与孕激素受体（PR）相互作用，改变ER转录活性，抑制肿瘤细胞增殖。动物模型中，孕酮联合抗雌激素治疗比单一治疗更能抑制肿瘤生长。这些矛盾与发现促使研究人员思考：能否利用孕激素增强现有抗雌激素疗法的效果？为此，英国剑桥大学团队设计了PIONEER试验，探索孕激素受体激动剂甲地孕酮（megestrol）联合来曲唑（letrozole）是否能为早期ER+ 乳腺癌患者带来新希望。
PIONEER试验是一项开放标签、随机、IIb期窗口期研究，招募198名早期ER+ 乳腺癌患者，按2:3:3比例分到来曲唑单药（A组）、来曲唑+低剂量甲地孕酮（40 mg，B组）、来曲唑+高剂量甲地孕酮（160 mg，C组）三组，治疗15-19天后手术。主要终点是Ki67增殖指数变化，次要终点包括安全性、生物标志物等。技术方法上，研究采用免疫组化（IHC）检测Ki67、AURKA、PR等蛋白表达，染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）分析ER基因组结合，并对53例患者肿瘤样本进行全基因组测序分析体细胞突变和拷贝数变异（CNA）。
肿瘤增殖
研究达到主要终点，联合治疗组（B+C组）Ki67降低幅度显著大于单药组（几何平均比GMR=0.71, 95%CI 0.54–0.93, P=0.013）。
不同剂量甲地孕酮组间无显著差异（GMR=0.98）。AURKA抑制趋势一致（GMR=0.13, P<0.001），且与Ki67变化显著相关（r=0.64）。联合组治疗后Ki67≤10%的患者比例更高（79.6% vs 64.7%），完全细胞周期停滞（Ki67≤2.7%）也更常见。
安全性
不良事件（AE）发生率组间相似，多数为1级。高剂量甲地孕酮组高血压比例较高（5.81%），低剂量组安全性更优。两组静脉血栓栓塞（VTE）各1例，考虑与手术相关。
核受体表达与活性
PR表达在联合组抑制更显著（EOT阳性细胞中位值：5% vs 40%, P=0.001），提示ER转录活性受更强抑制。ChIP-seq显示，联合治疗显著降低ER于核心基因组位点的结合强度（P=0.026）。
亚组分析
PR阳性患者中联合治疗仍有效（GMR=0.74, P=0.038），低/中PR表达者获益可能更佳。基因组分析发现，疗效差（EOT Ki67≥10%）者肿瘤突变负荷（TMB）更高（9.30 vs 4.34突变/Mb, P=0.0087），FGFR1扩增者EOT Ki67更高（9.82% vs 3.71%, P=0.021）。
研究表明，来曲唑联合甲地孕酮可增强抗增殖活性，机制与PR激活后重构ER转录程序有关。低剂量甲地孕酮（40 mg）在保持疗效的同时改善安全性，尤其可缓解潮热，有望提升治疗依从性。研究为ER+ 乳腺癌提供了一种新的联合策略，尤其适用于不耐受CDK4/6抑制剂或需改善生活质量的患者。未来需长期临床试验验证其对生存的增益。
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