转录起始因子-1A（Transcription initiation factor-1A）调控血管平滑肌的收缩，并维持血压稳定

TIF-1A通过调控核糖体生物合成影响血管平滑肌细胞收缩功能，其基因敲除小鼠模型显示血压降低和血管收缩反应减弱，抑制RNA Pol I的药物BMH-21在自发性高血压大鼠中验证了其降压效果，为高血压治疗提供新靶点。

岳晓琳|王亚伟|吴志楠|卢汉林|姜帆|张文成|刘艳

国家罗宾理论创新与转化重点实验室、教育部、国家卫生健康委员会、中国医学科学院及山东省心血管重塑与功能研究重点实验室、山东大学齐鲁医院心脏病科，中国济南市文华西路107号，250012

摘要

高血压是一种受多种因素影响的复杂疾病。RNA聚合酶I（pol I）特异性转录起始因子-1A（TIF-1A）通过参与形成有活性的前起始复合物来调控核糖体的生物合成。然而，关于TIF-1A在血管平滑肌细胞（VSMCs）中的作用及其对血压的影响，目前了解的信息仍然有限。本研究探讨了TIF-1A在调节平滑肌收缩中的生物学功能，并探索了高血压的潜在治疗靶点。通过将Tif-1a flox/flox小鼠与SMMHC-CreERT2小鼠杂交，成功制备了血管平滑肌特异性Tif-1a敲除（Tif-1aSMKO）小鼠。使用血管紧张素II（Ang II）处理的小鼠和自发性高血压大鼠作为高血压的动物模型。Ang II诱导的小鼠平滑肌细胞模型用于体外观察。与对照组相比，Tif-1aSMKO小鼠的血压较低，其肠系膜动脉段对血管收缩剂的收缩反应也较弱。Tif-1aSMKO小鼠的功能异常归因于核糖体功能障碍，导致核糖体生物合成减少。相应地，Tif-1a缺陷的平滑肌细胞中与平滑肌收缩相关的蛋白质表达也降低。最终，Tif-1a在血管平滑肌中的特异性缺失减轻了Ang II诱导的高血压和血管重塑。RNA聚合酶I转录抑制剂BMH-21的给药可改善自发性高血压大鼠的高血压症状。TIF-1A通过调节核糖体生物合成来调控血管平滑肌收缩并维持血压稳定。因此，抑制TIF-1A可能成为治疗高血压的新方向。

背景

高血压是全球疾病负担的重要因素，目前全球有超过10亿成年人患有此病，预计到2030年这一数字将增至约15亿[1]。高血压是冠心病、中风以及其他多种导致死亡的心血管疾病的主要原因。尽管已有相对完善的高血压治疗方法，但全球仅有不到五分之一的患者病情得到有效控制。

人类病例

在部分胃切除术中收集了正常血压和高血压患者的肠系膜动脉样本。所有涉及人类的实验均遵循赫尔辛基宣言进行，并获得了山东大学齐鲁医院医学伦理委员会的批准（KYLL-202310 (YJ) -040）。每位参与者均签署了知情同意书。详细的人类受试者信息见补充表S1。

动物

Tif-1a

TIF-1A在高血压动脉中的高表达

为探究TIF-1A在血压调节中的潜在作用，我们首先检测了健康人群和高血压患者血管平滑肌动脉中TIF-1A的表达情况，发现高血压患者的肠系膜动脉中TIF-1A表达水平升高（图1A）。高血压组患者的收缩压超过140毫米汞柱或舒张压超过90毫米汞柱（表S1）。随后在高血压小鼠的主动脉中也得到了相同的结果（图1B和C）。

讨论

我们研究了TIF-1A在调节平滑肌收缩和血压中的作用。TIF-1A在高血压动脉中高表达。通过构建条件性敲除小鼠，我们证明VSMCs中TIF-1A的缺失可降低血压和对血管收缩剂的动脉收缩反应。从机制上讲，TIF-1A可能通过促进核糖体生物合成来上调收缩相关蛋白的表达。

人工智能（AI）披露

本研究中未使用AI辅助技术。

CRediT作者贡献声明

岳晓琳：撰写初稿、数据可视化、结果验证、实验设计。 王亚伟：结果验证、数据管理、概念构思。 吴志楠：结果验证、实验监督、方法学设计、数据分析。 卢汉林：撰写与编辑、数据可视化、结果验证、实验监督、方法学设计。 姜帆：资源协调、方法学设计。 张文成：撰写与编辑、项目统筹、资金申请、数据管理、概念构思。 刘艳：撰写与

伦理审批与参与同意

在部分胃切除术中收集了正常血压和高血压患者的肠系膜动脉样本。所有涉及人类的实验均遵循赫尔辛基宣言进行，并获得了山东大学齐鲁医院医学伦理委员会的批准（KYLL-202310 (YJ) -040）。所有动物实验均按照动物护理和使用委员会的批准方案实施。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（编号：82270457、82470499、82500496）、山东省自然科学基金（编号：ZR2024ZD23、ZR2024QH536、ZR2025QC1707）、山东省泰山学者项目（编号：tstp20240852、tsqn202507337）的资助。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

致谢

我们感谢山东大学齐鲁医院心血管重塑与功能研究重点实验室及心脏病科的支持。