利用髓母细胞瘤的克隆动态特性克服治疗耐药性现已可供购买

时间：2026年1月7日

来源：Clinical Cancer Research

编辑推荐：

髓母细胞瘤治疗研究揭示BMI1抑制剂协同PI3K通路靶向可克服耐药，通过磷蛋白组学和CRISPR筛选发现mTOR/AKT/PLK1通路关键调控节点，为临床联合疗法提供新策略。

摘要

目的：

髓母细胞瘤是一种常见的儿童脑肿瘤，具有不同的分子亚群。其中，3组髓母细胞瘤与较高的复发率、转移潜能和较差的患者预后相关。针对B细胞特异性Moloney小鼠白血病病毒插入位点1（BMI1）的小分子抑制剂已被证明对多种恶性肿瘤有效，包括儿童髓母细胞瘤。尽管我们之前发表的体内研究为使用小分子抑制剂治疗3组髓母细胞瘤的BMI1提供了有希望的概念验证，但这还不足以根除肿瘤。

实验设计：

在这项研究中，在对BMI1抑制剂PTC596进行临床前验证后，我们利用DNA条形码技术来分析3组髓母细胞瘤在单独接受化疗和放疗方案以及联合PTC596治疗时的克隆动态。在发现少数耐药克隆后，我们通过磷酸蛋白质组学分析和全基因组规律间隔短回文重复序列（CRISPR）筛选来寻找潜在的可药物化分子弱点。

结果：

通过比较PTC596治疗前后关键信号激酶的磷酸化模式与体外全基因组CRISPR/CRISPR相关蛋白9筛选得到的敏感基因列表以及人类神经干细胞中的必需基因，我们识别出几个特定于某些环境的mTOR、AKT和PLK1通路调节因子。随后，发现通过enzastaurin靶向PI3K通路与BMI1抑制联合使用具有最大的协同效应。

结论：

这项工作为小分子抑制剂与PTC596联合使用以增强缓解期的持久性和延长难治性3组髓母细胞瘤患者的生存期奠定了基础。

利用髓母细胞瘤克隆动态克服治疗耐药性

显示第1/9页：ccr-24-4010_supplementary_table_s1_suppts1.pdf

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