Cancer Discovery：跳跃基因通过新途径促进癌症发展

逆转录转座子是可移动的DNA片段，广泛存在于真核生物的基因组中。这些所谓的“跳跃基因”可以复制并插入基因组新位点，导致包括癌症在内的各种疾病。

不过，除了致突变作用外，其基因产物是否参与癌症进程仍不明确。

圣裘德儿童研究医院的研究人员近日发现，逆转录转座子不仅具有致突变潜力，还通过重塑3D基因组结构来调控癌症基因表达。这种作用是此前从未发现的。

这项研究成果于1月5日发表在《Cancer Discovery》杂志上，对了解癌症发展机制具有重要意义。

LINE-1是人类基因组中唯一具有自主转座能力的逆转录转座子，其转座能力在正常细胞中常受到抑制，但在癌细胞中却经常莫名其妙地升高。

由于LINE-1逆转录转座子具有引起遗传改变的能力，它们被认为是癌症的主要驱动因素，但具体如何实现这一点，人们还知之甚少。

通讯作者、圣裘德儿童研究医院的Jian Xu博士表示：“矛盾之处在于，如果这个结论成立，我们理应观察到更多由其引发的致癌突变。然而，无论是文献记载还是我们的分析结果，这些事件都相对罕见。这表明它可能不是这些逆转录转座子驱动癌症发展的普遍机制。”

为了探究LINE-1元件失调如何导致癌症，研究团队采用转录组学分析和单分子RNA原位杂交等方法，深入分析了重新激活的LINE-1基因产物在肿瘤生物学中的作用。

他们开发出一种基于长读长测序的染色质构象分析方法，能够读取复杂的逆转录转座子长片段区域，为LINE-1形成的3D相互作用提供了前所未有的见解。研究结果揭示了此前未被发现的LINE-1在癌症中的功能。

研究人员发现，由进化较晚的LINE-1位点产生的RNA在很大程度上仍然与染色质有关，它们通过促进基因组结构变化，将通常相隔很远的染色质区域拉近。这些结构变化使得驱动癌细胞增殖的基因得以高水平表达。

“染色质相关的LINE-1 RNA可以招募特定的RNA结合蛋白，在特定的基因组位点组装成高阶的染色质结构，形成我们所说的‘HILLs’，也就是高度交互的LINE-1位点，”Xu博士解释说。

“换句话说，这些HILLs将染色质的不同区域拉在一起，创造出一个更有利于致癌基因表达的环境。”

这些结构变化表明，尽管LINE-1可通过遗传改变促进癌症，但更普遍的机制似乎是非遗传的，通过重新调整3D基因组结构来支持癌症基因表达。此外，研究人员发现这种现象很普遍；他们观察的几乎所有癌细胞都存在LINE-1重新激活现象，并能形成HILL结构。

这项研究揭示了人们意想不到的LINE-1逆转录转座子对癌症基因表达的贡献。

“未来，我们希望在更广阔的层面上了解这些丰富的基因组重复元件如何影响癌症表型，包括治疗应答，” Xu博士谈道。