1 背景
卵巢癌（OC）是全球女性中第八大常见癌症，其发病机制尚不完全清楚，但血管生成是OC进展的关键驱动因素。在缺氧的肿瘤微环境（TME）中，血管内皮生长因子（VEGF）-VEGFR信号轴被激活，通过PI3K/AKT和RAS/MAPK通路促进内皮细胞增殖、迁移、存活和新血管形成，从而驱动肿瘤生长、转移和免疫逃逸。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的稳定会进一步上调VEGF，形成缺氧与新血管生成之间的正反馈循环。此外，同源重组缺陷（HRD）与肿瘤缺氧和促血管生成信号增强相关，而VEGF通路抑制可能加剧DNA损伤并调节免疫细胞运输，这为抗血管生成药物、PARP抑制剂（PARPi）和免疫检查点抑制剂（ICIs）的协同作用提供了生物学依据。贝伐珠单抗是一种靶向VEGF-A的人源化单克隆抗体，通过抑制肿瘤血管生成和诱导短暂的血管正常化，成为OC治疗的关键药物。然而，患者反应的差异性凸显了对有效预测性生物标志物的未满足需求。
2 贝伐珠单抗在卵巢癌一线治疗中的应用
在OC治疗的演进中，贝伐珠单抗仍是基石。GOG-0218试验首次证实了在铂类化疗（PBCT）基础上加用贝伐珠单抗的益处，显著降低了疾病进展或死亡风险（HR: 0.72）。ICON7试验在总体人群中未显示总生存期（OS）差异，但在预后不良亚组（IV期和III期初次手术后残留病灶）中观察到显著获益。PAOLA-1研究评估了贝伐珠单抗联合奥拉帕利作为维持治疗，相较于单用贝伐珠单抗，显著改善了中位无进展生存期（mPFS），尤其是在HRD阳性患者中获益更明显（在BRCA突变肿瘤中HR: 0.33）。MITO25.1和DUO-O等正在进行的试验正在探索基于HRD状态的最佳一线治疗策略，以及贝伐珠单抗与ICIs（如atezolizumab、durvalumab）和PARPi（如olaparib）的三联方案，其中DUO-O试验在HRD阳性非BRCA突变患者中显示了令人鼓舞的mPFS（45.1个月）。尽管IMagyn050试验在总体人群中未显示PFS或OS获益，但在PD-L1阳性亚组中观察到了适度改善。这些研究确立了贝伐珠单抗在OC一线治疗中的重要地位，但其与ICI的协同潜力尚未明确证实。
3 贝伐珠单抗在铂敏感和铂耐药复发性卵巢癌治疗中的应用
在铂敏感复发性OC（复发时间≥6个月）中，OCEANS试验证实了贝伐珠单抗联合卡铂+吉西他滨相较于单纯化疗可显著改善PFS（12.4 vs. 8.4个月）和客观缓解率（ORR）。AGO-OVAR 2.21/ENGOT-ov18试验显示，卡铂+聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）+贝伐珠单抗方案比卡铂+吉西他滨+贝伐珠单抗方案有更优的PFS。MITO16B研究表明，对于一线曾接受过贝伐珠单抗治疗的患者，在铂敏感复发时再次使用贝伐珠单抗（联合PBCT）仍能带来PFS获益。GLORIOSA和ATALANTE等试验正在评估贝伐珠单抗与新型药物（如靶向FRα的抗体偶联药物mirvetuximab soravtansine或ICIs如atezolizumab）联合的疗效。在铂耐药复发性OC（复发时间<6个月）中，AURELIA试验表明，在化疗（PLD、周疗紫杉醇或拓扑替康）基础上加用贝伐珠单抗可显著改善PFS（6.7 vs. 3.4个月）。这些研究共同凸显了贝伐珠单抗在OC不同临床设置中的关键作用。
4 贝伐珠单抗在铂耐药复发性卵巢癌治疗中的未来组合
贝伐珠单抗与新一代药物的联合是一个日益受到关注的领域。贝伐珠单抗可通过暂时正常化肿瘤血管，降低间质压力，促进ADCs（如mirvetuximab soravtansine, luveltamab tazevibulin）的瘤内递送。其与ICIs（如pembrolizumab）的联合也有强大的生物学基础，因为VEGF阻断可促进血管正常化、增强T细胞浸润并放大ICI活性。KEYNOTE-B96等试验显示了在铂耐药疾病中pembrolizumab联合化疗±贝伐珠单抗的潜力。识别预测性生物标志物对于精准选择可能从这些联合策略中获益的患者至关重要。
4.1 贝伐珠单抗反应在人类癌症中的生物标志物
多年来，研究者尝试了多种生物标志物来预测贝伐珠单抗的疗效，但尚无一个获得临床验证。循环生物标志物如VEGF-A水平、VEGF-A亚型（如VEGF-A165b ）、Ang1/Tie2轴、IL-6、YKL-40、miR-200c等显示出一定的预后或预测潜力，但大多缺乏大规模前瞻性试验的验证。组织生物标志物如微血管密度（MVD）、VEGFR-2、c-MET/VEGFR-2共定位、Ang-2、PDGFR-beta等也被广泛研究，但结果不一致。分子特征，如基于基因表达谱（GEP）的分子亚型（间质和增殖亚型对抗血管生成治疗更敏感）、FGFRs/FGFs特征、EGFR/HER2突变等，也被探索用于预测贝伐珠单抗反应。这些研究的局限性包括样本量小、缺乏独立验证和检测方法标准化不足。
5 卵巢癌中贝伐珠单抗反应的生物标志物
许多研究利用大型临床试验（如ICON7, GOG-0218）的样本寻找预测性生物标志物。循环生物标志物方面，FLT4、AGP、间皮素与CA-125结合的生物标志物指数、Ang1/Tie2组合、Tie2与CA-125结合、VEGF-C、IL-6、YKL-40、miR-200c等被研究。组织生物标志物方面，VEGF-A165b 低表达、c-MET/VEGFR-2高共定位、VEGFR-2 rs2305945 G/G基因型、高MVD与高肿瘤VEGF-A（tVEGF-A）、高Ang-2表达等与贝伐珠单抗反应相关。分子签名方面，间质和增殖分子亚型、低FGFR1/低FGFR4/高FGF19签名、EGFR或HER2改变等被报道可能预测疗效。然而，这些生物标志物均未被前瞻性验证用于临床。
5.1 循环生物标志物（血浆/血清，cfDNA，miRNAs）
对ICON7试验样本的分析发现，FLT4、AGP和间皮素与CA-125结合的指数可能具有预测价值。高Ang-1/低Tie2水平与贝伐珠单抗的PFS获益相关，后续研究更支持Tie2与CA-125的结合。高血清VEGF-C水平可能预测更好的反应。高血浆IL-6水平可能定义更可能从贝伐珠单抗中获益的患者。低血浆YKL-40与贝伐珠单抗治疗患者更好的结局相关。低血浆miR-200c水平可能预测贝伐珠单抗获益。肿瘤来源的cfDNA也是一个有潜力的生物标志物来源。
5.2 组织生物标志物（免疫组织化学和空间分析）
ICON7试验中，肿瘤组织低VEGF-A165b 表达与贝伐珠单抗治疗的OS改善相关。高c-MET/VEGFR-2共定位和VEGFR-2 rs2305945 G/G变异与较差的生存结局相关。GOG-0218回顾性分析提示高肿瘤VEGF-A表达和高MVD（CD31标记）可能有预测价值。高肿瘤Ang-2表达与贝伐珠单抗治疗的显著获益相关。血管相关microRNA如miR-378低表达可能预测对贝伐珠单抗联合化疗的反应。表观遗传调节剂也可能影响抗血管生成治疗反应。
5.3 分子特征/基因组和转录组分类器
基于GEP的分子分型将高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）分为四种亚型，其中间质和增殖亚型对抗血管生成治疗有更好反应。基于FGFR1、FGFR4和FGF19表达的特征可能预测贝伐珠单抗治疗的有利预后。EGFR或HER2遗传改变与贝伐珠单抗联合化疗反应差相关。
6 贝伐珠单抗在卵巢癌中反应的预后生物标志物：MITO16A/MANGO OV-2试验结果
MITO16A/MaNGO OV-2是一项前瞻性IV期试验，旨在识别从一线贝伐珠单抗治疗中获益的OC患者的生物标志物。该试验采用了中心化样本处理和质量控制，并由独立的统计中心进行严格分析。研究发现，许多最初有希望的生物标志物（如MVD、VEGFA、VEGFR-2、HIF-1α）在经过多重检验校正后失去显著性。低ADAM17评分与较好的生存相关，但仅在无残留病灶亚组中有预后意义。强的EGFR膜染色与贝伐珠单抗治疗后的最差结局相关。TP53未分类错义突变与贝伐珠单抗治疗的OS获益增加相关。NGS评估的HRD状态在贝伐珠单抗治疗患者中具有预后意义。高上皮CXCL12表达与较差的PFS和OS相关。肿瘤内缺乏PD-L1阳性细胞而基质中存在PD-L1阳性细胞与较好的预后相关。免疫浸润丰富的肿瘤对贝伐珠单抗治疗的反应可能较差。该试验展示了在大型临床试验中应用多重免疫荧光（MIF）和机器学习（ML）等新技术的可行性，强调了严格统计校正和 multidisciplinary 合作对于未来生物标志物发现的重要性。
7 结论与未来展望
现有生物标志物研究的主要局限在于缺乏独立验证和前瞻性设计试验的验证。MITO16A试验采用了严格的统计流程，是临床生物标志物严谨分析的范例。未来，识别稳健的预测性生物标志物（如HRD）将有助于指导贝伐珠单抗与ADCs、ICIs和PARPi的联合策略。新技术的应用，如空间转录组学、多重蛋白质组学，结合人工智能（AI）和机器学习（ML）方法整合多组学数据，有望显著改善生物标志物的发现和贝伐珠单抗反应的预测，最终实现抗血管生成策略的精准应用。
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