TNFR2激动剂在阿尔茨海默病小鼠模型中的性别依赖性神经病理与免疫效应研究

摘要

背景

神经炎症是阿尔茨海默病（AD）进展的主要促成因素，肿瘤坏死因子 α（TNF-α）作为核心促炎细胞因子，发挥着关键的调控作用。尽管抑制总 TNF-α 的治疗方法结果不一致并产生不良反应，但由于选择性激活 TNF 受体 2（TNFR2）与神经保护相关，它已成为 AD 中一种有前景的策略。尽管 TNFR2 激动剂在基于淀粉样蛋白的 AD 小鼠/啮齿动物模型中显示出有益效果，但其对 tau 病理的影响以及在 AD 中潜在的性别依赖性效应仍未知。

方法

在本研究中，我们调查了长期 TNFR2 激动剂治疗是否能改善雄性和雌性 3xTg-AD 小鼠的认知、神经病理和免疫反应，这是一种同时产生淀粉样蛋白-β 和 tau 病理的模型。小鼠接受全身 TNFR2 激动剂治疗或 PBS 对照 12 周，随后通过行为测试、免疫组织化学和流式细胞术评估认知、神经病理、胶质细胞反应、神经元完整性和外周免疫变化。

结果

TNFR2 激动剂治疗降低了海马总 tau 水平，并在雌性小鼠中显示出磷酸化 tau 降低的平行趋势，同时伴有空间学习改善的趋势，但在雄性小鼠的海马水平上没有可比较的效果。Aβ 斑块负荷和 BACE1 表达未发生变化。此外，TNFR2 激动剂增加了雌性小鼠的小胶质细胞覆盖和斑块相关的吞噬小胶质细胞活动，而雄性小鼠在治疗后显示出更趋稳态的胶质细胞谱和神经元保存增加。最后，治疗扩大了循环调节性 T 细胞，并改变了两种性别的外周 T 细胞反应。

结论

我们的发现表明，TNFR2 激活在雄性和雌性 3xTg-AD 小鼠中显示出不同的神经病理、神经炎症、外周和认知效应，这可能反映了潜在病理和治疗反应性的差异。这些结果进一步强调了基于免疫的治疗策略的重要性以及在开发 AD 治疗时考虑性别的重要性，尽管需要额外的机制和纵向研究来更好地界定观察到的效果背后的途径。