Neuron：胶质母细胞瘤劫持邻近脑细胞的活动，以促进肿瘤生长

近期研究发现，神经元与胶质瘤之间的双向通讯是导致神经元过度兴奋和恶性进展的关键驱动因素。尽管此类研究大多聚焦于兴奋性神经元的活动，但抑制性神经元的作用仍不大清楚。

贝勒医学院的研究人员近日发现，在动物模型中，胶质母细胞瘤会劫持邻近脑细胞的活动，使其从抑制肿瘤生长转变为促进肿瘤生长。

这一发现为这种致命癌症的治疗指明了新方向，过去半个世纪以来，胶质母细胞瘤患者的生存率几乎没有提高。这项研究成果于10月27日发表在《Neuron》杂志上。

第一作者、贝勒医学院的Malcolm F. McDonald表示：“我们知道，被过度活跃的脑回路包围的肿瘤生长得更快。我们也知道，有两种不同类型的神经元控制着这些回路的活跃程度：兴奋性神经元发出的信号会激活脑回路，而抑制性神经元发出的信号则会使其平静下来。”

为了寻找胶质母细胞瘤可能引发这种过度活跃的新机制，研究人员筛选了一组在胶质母细胞瘤中发生突变的癫痫基因，并逐一敲除这些基因，观察其是否会改变肿瘤的生长。

其中Slc6a1基因脱颖而出：它编码一种名为GAT-1的蛋白质，这种蛋白质像吸尘器一样，将化学信使GABA从脑细胞间隙中吸出。GABA是神经元之间相互交流所用的众多神经递质之一，也是抑制性神经元用来平息大脑活动的主要信号。

“我们发现，从肿瘤中去除GAT-1会加速肿瘤的生长，”McDonald说。“这为我们提供了一个重要的线索，并引导我们去研究那些使大脑保持平静的神经元——这是生物学中一个以前从未被深入研究过的领域。”

在此次研究中，研究人员利用动物模型和实验室技术，实现了对肿瘤周围特定神经元的激活或抑制。“与对照小鼠相比，激活肿瘤附近的抑制性神经元可减缓肿瘤的生长，”McDonald说。

“当我们阻断抑制性神经元对周围神经回路的抑制作用时，肿瘤反而生长得更快，这印证了‘正是这种兴奋性活动在驱动肿瘤生长’的观点。”

研究团队还发现，胶质母细胞瘤会产生大量一种名为DBI（地西泮结合抑制剂）的蛋白质，这种蛋白质会加剧脑回路的过度活跃并促进肿瘤生长。

“重要的是，我们发现激活肿瘤附近的抑制性神经元可以抵消肿瘤发出的过度活跃信号，比如DBI。这为我们提供了一种潜在的治疗策略：稳定肿瘤周围的抑制性回路，从而抑制胶质瘤的生长，”McDonald谈道。

在此基础上，研究团队测试了两种经过美国FDA批准的抗癫痫药物，劳拉西泮（LZM）和丙戊酸（VPA），看看其能否通过增强GABA信号传导来减缓肿瘤生长。

“与未接受抗癫痫药物治疗的小鼠相比，LZM和VPA均显著降低了肿瘤增殖，”McDonald表示。“这支持我们进一步研究：这些既能增强GABA信号传导、又能减少癫痫发作的抗癫痫药物，是否也能抑制患者的胶质瘤进展。”

共同通讯作者、贝勒医学院的Ganesh Rao教授表示：“这项研究最令人兴奋之处在于它改变了我们对脑肿瘤的固有认知。传统上，我们认为肿瘤是异常细胞生长并侵袭周围脑组织。而我们现在发现，这些肿瘤还能操控附近脑细胞的活动，从而创造有利于自身生长的条件。”

“我们的研究揭示了一种脑肿瘤干扰大脑自身调节电活动的机制，这可能导致癫痫发作和肿瘤进展。更重要的是，这些发现为治疗开辟了全新的思路——不仅要针对肿瘤细胞本身，还要针对肿瘤与周围脑组织之间促进其生长的信号通路。”