三篇Nature论文揭示了DNA与疾病之间的隐藏联系

澳大利亚的研究人员今日在《Nature》杂志上发表了三项里程碑式研究。他们以前所未有的细节绘制了免疫细胞图谱，揭示了个体间的遗传差异如何影响疾病风险。

来自加文医学研究所的研究团队与默多克儿童研究所、新南威尔士大学及其他合作伙伴携手，将16种疾病的遗传风险区域与特定免疫细胞中的潜在致病因素联系起来，并鉴定出近1,500个可能与多种疾病相关的基因。

这些发现有望加速多种疾病的药物研发和精准医疗，涵盖癌症、免疫系统疾病和神经系统疾病等。

这些工作是TenK10K项目的首个重大成果，该项目旨在绘制10,000名个体免疫细胞中的遗传变异和基因活性图谱。

三篇论文的资深作者、加文医学研究所转化基因组学项目主任Joseph Powell教授表示：“通过我们的研究，我们对遗传变异与疾病风险之间潜在因果机制的了解，已从寥寥数种扩展到数千种，这具有重大的意义。”

“这从根本上改变了我们对疾病的认知。当你了解是哪种基因变异导致疾病发生，以及在哪个细胞中，通过哪种机制时，你就可以开始鉴别哪些患者可能对特定疗法产生应答，并针对此前未知的靶点开发药物。”

过去三十年的技术进步使得读取人体DNA变得更加容易。然而，要确定基因序列的这些差异如何导致疾病，需要海量的数据，而此前在单细胞水平上生成和分析这些数据一直很困难。

在TenK10K项目的第一阶段，研究人员对近2,000名澳大利亚人的基因组进行了测序，并利用最新的单细胞技术测定了超过500万个免疫细胞中的基因活性。

Powell教授表示：“这让我们能够追踪数千万个遗传变异在哪些特定细胞类型中发挥作用，并将它们与16种疾病和44种血液特征联系起来，从而确定驱动这些疾病的潜在机制。”

“例如，我们发现了一种遗传变异，它会增加自然杀伤（NK）细胞中OSM基因的表达，从而增加肠易激综合征的患病风险。这揭示了一条具体的免疫通路，未来治疗或许可以此为靶点。”

这三项研究分别从基因调控的不同层面开展研究，共同勾勒出一幅更完整的图像，展现了DNA变异如何影响基因表达并塑造免疫细胞功能。

第一项研究绘制了常见和罕见的遗传变异如何影响不同类型免疫细胞中的基因活性。研究团队重点关注了21,000个基因，发现了超过18万种对基因表达产生影响的常见和罕见效应。

在产生这些效应的基因中，近5,000个（约占四分之一）在此前最大规模的全血研究中并未被发现存在表达数量性状位点（eQTL）。

研究人员将这些发现与16种疾病的遗传学研究进行了比较，包括癌症、免疫系统疾病和神经系统疾病。结果揭示了893个与疾病或血液特征相关的基因。

其中许多变异仅存在于特定细胞类型中，而非所有血细胞中，这或许可以解释为何早期的全血研究未能发现它们。

第二项研究聚焦于基因组中一直难以研究的区域：串联重复序列。这些重复的DNA序列对基因调控至关重要，其占据的基因组“空间”甚至超过了所有编码蛋白质的基因。过去，这些序列一直难以进行准确分析。

借助分析全基因组测序数据的新方法，研究团队鉴定出69,000多个单细胞表达数量性状位点。他们还发现了200多个基因，其中重复的DNA序列可能有助于解释这些基因与免疫和血液特征之间的遗传关联，从而揭示了多种疾病的潜在治疗靶点。

第三项研究则聚焦于调控机制的另一层：染色质可及性。研究团队鉴定出超过24万个染色质可及性数量性状位点（caQTL），其中60%是细胞类型特异性的。

随后，他们将其中超过2.8万个DNA区域与其所调控的基因建立了关联。重要的是，研究人员证明，与仅关注基因活性相比，聚焦于染色质可及性能够解释多达23%的与疾病相关的遗传区域所发挥的潜在作用。

这三项研究的结果现已免费公开。“我们非常期待看到其他科学家和机构如何利用这一资源来指导新疗法的研发，并为患者提供更好的护理，” Powell教授说。

“而这仅仅是个开始。在下一阶段，我们将大幅扩大TenK10K项目中的受试者数量和疾病领域范围，并提高参与者的遗传多样性，以便我们的研究成果能更具全球代表性，”他补充说。