聚乙二醇化脂质体多柔比星联合HER2靶向药物同步与序贯新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的随机II期研究（METIS试验）

摘要 由于心脏毒性方面的顾虑，将蒽环类药物与HER2靶向药物联合用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗一直受到限制。这项随机II期METIS试验（NCT04172259）评估了含聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）的化疗方案联合双HER2阻断（曲妥珠单抗/帕妥珠单抗）同步给药能否在不增加心脏风险的前提下提高疗效。共156例II–III期HER2阳性乳腺癌患者被随机分配至基于PLD的同步治疗方案组或基于表柔比星和环磷酰胺（EC）的序贯治疗方案组。基于PLD的同步治疗组的病理学完全缓解（pCR）率高于基于EC的序贯治疗组（67.5% vs. 48.7%；差异为18.8%；95%置信区间[CI]，3.6–34.0；P=0.033），且在激素受体阳性疾病（58.7% vs. 36.7%）和II期肿瘤（82.1% vs. 48.0%）中获益更大。中位随访37.5个月后，基于PLD的同步治疗组发生的无事件生存（EFS）事件少于基于EC的序贯治疗组（3例 vs. 8例），风险比（HR）为0.35（95% CI，0.09–1.32；P=0.105）。估计的3年EFS率分别为96.0%（95% CI，88.1–98.7）与90.7%（95% CI，81.5–95.6）。达到pCR与EFS改善显著相关（HR=0.15；95% CI，0.03–0.71；P=0.006）。心脏安全性相当，未出现症状性心功能不全，仅在基于EC的序贯治疗组发生1例≥3级的心脏毒性。这些发现支持将基于PLD的同步治疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为高危HER2阳性乳腺癌有效且安全的新辅助治疗选择，有待进一步在III期试验中评估。

研究背景与目的

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，其中人表皮生长因子受体2（HER2）阳性亚型约占所有病例的15%-20%，其生物学行为侵袭性强，但HER2靶向治疗的引入显著改善了预后。对于诊断时肿瘤较大（T2-4）或伴有淋巴结转移的HER2阳性早期乳腺癌（EBC）患者，新辅助治疗是标准治疗模式。当前指南推荐双HER2靶向阻断联合细胞毒性化疗作为优选的新辅助策略。蒽环类-紫杉烷方案在高危疾病中仍广泛使用，而卡铂-紫杉烷组合因其良好的安全性也日益受到青睐。

然而，由于蒽环类药物与抗HER2治疗存在重叠的心脏毒性，将两者同步联合应用一直面临挑战。尽管有研究表明曲妥珠单抗-表柔比星组合的心脏毒性可接受，但如何优化抗HER2治疗与蒽环类化疗的时序安排，特别是能否安全有效地实现同步给药以提高疗效，仍是未解决的问题。聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）是一种将多柔比星包裹于聚乙二醇包被脂质体中的制剂，相比传统多柔比星可降低心脏风险同时保持抗肿瘤活性。既往在辅助治疗、一线治疗以及与曲妥珠单抗联合治疗中均已证实PLD的安全性。此外，单臂研究显示PLD在新辅助治疗中即使联合抗HER2疗法也是安全有效的。基于此，研究人员提出假设：用PLD替代传统蒽环类药物可能允许更早地将蒽环类化疗与双HER2阻断同步进行，从而在不影响心脏安全性的前提下提高疗效。

研究方法

这是一项研究者发起的、多中心、开放标签、随机II期临床试验（METIS，NCT04172259），在中国11个中心开展。共纳入156例既往未经治疗的II-III期HER2阳性乳腺癌患者，按1:1随机分配至基于PLD的同步治疗组（PLD-based concurrent group）或基于表柔比星和环磷酰胺（EC）的序贯治疗组（EC-based sequential group）。同步组接受4周期PLD（35 mg/m²）+环磷酰胺（600 mg/m²）+曲妥珠单抗（负荷剂量8 mg/kg，维持6 mg/kg）+帕妥珠单抗（负荷剂量840 mg，维持420 mg）（ACHP），每3周静脉给药一次，随后接受4周期紫杉烷+HP（THP）。序贯组先接受4周期表柔比星（90 mg/m²）+环磷酰胺（600 mg/m²）（EC），每3周静脉给药，随后接受4周期THP。紫杉烷由研究者决定，可选多西他赛（75 mg/m²）、紫杉醇（80 mg/m²，第1、8、15天）或白蛋白结合型紫杉醇（100 mg/m²，第1、8、15天）。主要终点为研究者评估的意向治疗人群（intention-to-treat population）的pCR率（定义为乳腺和淋巴结均无残留浸润癌细胞，即ypT0/Tis ypN0）。次要终点包括无事件生存期（EFS）、总生存期（OS）、客观缓解率和安全性。采用分层随机法，按临床分期（II或III）和激素受体（HR）状态分层。左心室射血分数（LVEF）通过超声心动图监测。

研究结果

患者特征

总体入组156例患者，同步组80例，序贯组76例。基线特征均衡，中位年龄50岁（24-69岁），91.7%的患者确诊时有淋巴结转移，34.0%为II期EBC，66.0%为III期疾病，60.9%为HR阳性疾病。同步组93.8%完成4周期ACHP治疗，98.8%完成4周期THP；序贯组90.8%完成4周期EC治疗，90.8%完成4周期THP。

疗效

同步组pCR率为67.5%（54/80；95% CI，56.1-77.6），显著高于序贯组的48.7%（37/76；95% CI，37.0-60.4），差异为18.8%（95% CI，3.6-34.0；P=0.033）。符合方案人群敏感性分析仍显示同步组pCR率更高（67.5% vs. 50.0%；差异17.5%；P=0.049）。同步组的总体临床缓解率（77.5%）高于序贯组（64.5%），但未达统计学显著性（P=0.073）。中位随访37.5个月，同步组发生3例EFS事件，序贯组发生8例，HR为0.35（95% CI，0.09-1.32；P=0.105）。估计的3年EFS率分别为96.0%（95% CI，88.1-98.7）和90.7%（95% CI，81.5-95.6）。达到pCR与EFS改善显著相关（HR=0.15；95% CI，0.03-0.71；P=0.006），且此效应不受治疗顺序影响。亚组分析显示，同步治疗在各亚组中pCR获益一致。在II期疾病患者中，同步组pCR率显著高于序贯组（82.1% vs. 48.0%）；在III期疾病中分别为59.6%和49.0%。在HR阳性疾病中，同步组pCR率为58.7%，序贯组为36.7%；在HR阴性疾病中分别为79.4%和70.4%。各组内不同紫杉烷类型之间的pCR率无显著差异。

安全性

新辅助治疗期间，同步组和序贯组的不良事件发生率分别为88.8%和87.8%。3/4级不良事件分别发生于32.5%和29.7%的患者，未观察到新的安全性信号。严重不良事件在同步组发生率为10.0%，序贯组为2.7%，最常见的是发热性中性粒细胞减少症（5.0% vs. 2.7%）。无治疗相关死亡。心脏安全性方面，LVEF下降至2级或更差（定义为LVEF下降≥10个百分点或<50%）在同步组和序贯组分别见于12.5%和12.2%的患者。其中同步组1例患者LVEF从基线下降15%至47%，序贯组1例下降34%至39%，均在术前化疗后观察到，数据截止时均已恢复至≥50%，未观察到症状性左室收缩功能障碍或心力衰竭。

讨论与结论

本研究比较了HER2阳性EBC新辅助治疗中不同的抗HER2给药时序。结果显示，在含PLD的方案中早期引入HER2靶向药物可显著提高pCR率，优于标准的含EC序贯方案。更高的pCR率与EFS改善相关，但组间差异未达统计学意义，可能与随访时间相对较短有关。与序贯方案相比，早期引入并增加HER2靶向药物的治疗周期，以及蒽环类药物与HER2靶向药物之间的协同作用，可能共同促进了pCR的提高。

既往两项随机试验（Z1041和TRYPHAENA）比较了新辅助治疗中蒽环类药物与抗HER2靶向治疗的同步与序贯给药，均未显示pCR的显著改善。研究人员认为这可能与这两项研究中包含了5-氟尿嘧啶有关——在临床前模型中，5-氟尿嘧啶会拮抗曲妥珠单抗的作用。而GeparSepto研究中采用不含5-氟尿嘧啶的4周期紫杉烷继以4周期EC联合双靶向方案，获得了66.2%的高pCR率，与本研究结果一致。

这是首个证明同步治疗相较于标准序贯方法可获得更高pCR率的随机对照试验。本研究入组了较高比例的淋巴结阳性（91.7%）和局部晚期（66.0%）患者，这可能是两组pCR率均低于既往报道的原因。研究中观察到的高乳房切除率反映了区域手术偏好、患者选择以及COVID-19疫情的影响。

尽管无蒽环类方案日益受到关注，但近期重要试验（包括IMpassion050、FeDeriCa和DESTINY-Breast11）仍继续使用含蒽环类方案作为活性对照组，反映出其在高危人群中持续的临床相关性。2023年EBCTCG荟萃分析强化了蒽环类-紫杉烷联合方案相较于单纯紫杉烷方案的生存获益，且不增加长期心脏或白血病相关死亡率。TRYPHAENA和TRAIN-2研究显示蒽环类-紫杉烷与紫杉烷-卡铂联合方案的疗效相当。值得注意的是，即使在9周期TCbHP治疗后，仍有三分之一患者未能达到pCR。因此，研究人员认为蒽环类药物不应被视为障碍，而是实现pCR的战略盟友。KEYNOTE-522和CamRelief范例展示了蒽环类药物与铂类药物联合时的协同潜力。DESTINY-Breast11研究为高危患者提供了另一种重要的新辅助治疗选择，但当T-DXd不可用或有意保留用于残存病灶患者的辅助强化时，METIS方案提供了一个经过验证的有效、安全且经济可及性更优的替代方案。

PLD、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合用药的安全性特征（包括心脏安全性）与BACH试验观察结果一致。既往研究已在转移性环境中证实了PLD与曲妥珠单抗同步给药的耐受性和安全性，本研究进一步表明加入帕妥珠单抗不会增加毒性。然而，PLD常见的手足综合征在后续使用多西他赛时可能加重，可能需要多西他赛减量。此外，实验组感染并发症发生率略高，提示在该新辅助方案中应将预防性粒细胞集落刺激因子支持视为标准治疗。

本研究存在一定局限性：对照组采用了标准的三周一次EC方案而非剂量密集方案；研究者选择的紫杉烷可能引入组间不平衡；因研究期间中国国内药物可及性有限，未达到pCR的患者中使用辅助T-DM1的比例较低；开放标签设计可能导致对照组退出率略高；研究基于中国人群，结果可能无法推广至其他种族。

研究结论翻译： 本研究挑战了蒽环类药物与HER2靶向治疗必须序贯使用的临床惯例。这些发现支持将PLD和环磷酰胺与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗同步使用，随后给予紫杉烷联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，作为高危早期HER2阳性EBC患者的一种有前景的新辅助治疗方案，特别是在T-DXd不可用或存在禁忌时。