REV-ERBα 调控视网膜代谢与功能并延缓视网膜色素变性进展

摘要

视网膜是一种代谢需求较高的组织，对视觉功能至关重要。视网膜代谢途径的紊乱与视网膜色素变性（RP）等退行性眼病密切相关。在本研究中，我们发现REV-ERBα（Nr1d1）这种在线粒体生物生成过程中起核心作用的核受体，对视网膜代谢和视觉功能至关重要，并具有保护视网膜免受损伤的作用。REV-ERBα在视网膜细胞中普遍表达，尤其在光感受器中的含量较高。在小鼠中，无论是全身性基因删除还是仅剔除杆状光感受器中的REV-ERBα基因，都会导致视觉功能下降，表现为视网膜电图中的a波和b波幅度减弱。REV-ERBα缺乏的视网膜和光感受器细胞的线粒体功能受损，氧气消耗减少，代谢相关基因的表达也发生改变。重要的是，使用合成激动剂SR9009激活REV-ERBα可以在rd10基因型的RP小鼠模型中显著延缓光感受器的丢失，减缓视网膜变薄的过程，降低光感受器细胞的凋亡率，并部分保持视觉功能。综上所述，我们的研究结果将REV-ERBα确定为视网膜和光感受器代谢及功能的关键调节因子，并指出其作为治疗视网膜退行性疾病的潜在靶点。调节REV-ERBα的活性可能为保护视网膜神经元和缓解RP等眼病导致的视力损失提供一种新的策略。

视网膜是一种代谢需求较高的组织，对视觉功能至关重要。视网膜代谢途径的紊乱与视网膜色素变性（RP）等退行性眼病密切相关。在本研究中，我们发现REV-ERBα（Nr1d1）这种在线粒体生物生成过程中起核心作用的核受体，对视网膜代谢和视觉功能至关重要，并具有保护视网膜免受损伤的作用。REV-ERBα在视网膜细胞中普遍表达，尤其在光感受器中的含量较高。无论是全身性基因删除还是仅剔除杆状光感受器中的REV-ERBα基因，都会导致视觉功能下降，表现为视网膜电图中的a波和b波幅度减弱。REV-ERBα缺乏的视网膜和光感受器细胞的线粒体功能受损，氧气消耗减少，代谢相关基因的表达也发生改变。重要的是，使用合成激动剂SR9009激活REV-ERBα可以在rd10基因型的RP小鼠模型中显著延缓光感受器的丢失，减缓视网膜变薄的过程，降低光感受器细胞的凋亡率，并部分保持视觉功能。综上所述，我们的研究结果将REV-ERBα确定为视网膜和光感受器代谢及功能的关键调节因子，并指出其作为治疗视网膜退行性疾病的潜在靶点。调节REV-ERBα的活性可能为保护视网膜神经元和缓解RP等眼病导致的视力损失提供一种新的策略。