胆固醇 25-羟化酶及其代谢产物通过脂质重编程机制调控脑内出血后吞噬细胞功能与神经恢复

摘要

脑内出血（ICH）是一种严重的中风类型，目前尚缺乏有效的治疗方法。由红细胞裂解引起的继发性脑损伤是导致预后不良的重要因素，这突显了增强体内血肿清除能力的必要性。研究发现，胆固醇25-羟化酶（CH25H）及其代谢产物25-羟基胆固醇（25HC）是脑内出血后吞噬反应和脂质处理过程的关键调节因子。在人类脑内出血组织和小鼠脑内出血模型中，CH25H的表达水平显著升高，主要分布于血肿周围的吞噬细胞中。脂质组学分析进一步表明，小鼠脑内出血后25HC的水平也有所升高。小鼠体内缺乏Ch25H会加剧IgG的免疫反应、铁沉积以及神经功能障碍；相反，25HC的治疗能够改善功能恢复并减轻组织病理损伤。单细胞RNA测序显示，脑内出血后激活的小胶质细胞中Ch25H的表达显著上调，这调控了吞噬-溶酶体相关基因和脂质代谢相关基因的表达。总体而言，Ch25H的缺乏会降低红细胞吞噬作用并增加体内的脂质沉积，而25HC则能促进吞噬作用并减少脂质沉积。这些发现共同表明，Ch25H/25HC依赖的脂质重编程机制对脑内出血后的吞噬细胞功能及神经功能恢复具有关键调控作用。