癌症神经科学这一新兴交叉领域，正以前所未有的速度重塑我们对癌症的认知。传统观念中，神经系统与癌症似乎分属不同疆域，但最新研究揭示，两者之间存在深刻而复杂的对话。癌细胞不仅能“劫持”神经信号以促进自身生长与扩散，甚至能主动重塑周围的神经网络。这种双向互动贯穿于癌症发生、发展和转移的全过程，为我们理解肿瘤生物学和开发全新疗法打开了新的大门。
神经系统与癌症的相互作用
从功能与解剖上，神经系统被划分为中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS)。有趣的是，脑癌细胞展现出与发育中神经系统相似的特征，这可能是癌症神经科学早期构想的起点。早在2017年，Venkatesh等人就在人胶质瘤细胞中观察到了快速的电活动。癌细胞之间、以及癌细胞与神经元之间能够进行活跃的电通讯与化学通讯。类似肿瘤招募血管为自己供血生长的机制，癌症几乎依赖神经系统来完成一切扩散行为。神经信号与肿瘤细胞的“交流”主要分为两类：间接相互作用（通常由招募的免疫炎症细胞介导）和通过神经-肿瘤连接（如突触）的直接接触。
神经信号可激活肿瘤细胞膜上的离子通道，诱发内向电流并在肿瘤细胞间建立电学网络。同时，肿瘤细胞分泌的谷氨酸不仅形成自分泌环路，还能增强神经元兴奋性；而神经营养因子的分泌则进一步促进神经元轴突生长。
神经系统对癌症的影响至关重要，在脑瘤和周围肿瘤中均扮演着“合作者”的角色，主导着癌症的进展。神经不仅为癌症扩散提供了“高速公路”，似乎还创造了一个受保护的“安全区”。
分泌信号
旁分泌信号是神经输入的一种形式。肿瘤微环境中的神经元或神经细胞分泌神经递质、神经营养因子、细胞因子和神经肽，并通过受体激活肿瘤细胞中的促癌通路，如Wnt/β-连环蛋白和STAT3通路。
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神经连接蛋白(NLGN)：一种参与突触组装和功能的突触后粘附分子，其被切割并释放到肿瘤微环境中可驱动胶质瘤细胞增殖。活跃神经元分泌的NLGN3通过诱导PI3K-mTOR信号通路促进胶质瘤生长。此外，NLGN3转录也可能受Wnt/β-连环蛋白信号通路及其周围分泌物调控，从而将邻近细胞转化为癌症干细胞(CSCs)。
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神经生长因子(NGF)与脑源性神经营养因子(BDNF)：由胰腺癌细胞分泌的神经营养因子，受交感神经支配和局部微环境中去甲肾上腺素的富集紧密调控。在乳腺癌脑转移中，胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)在营养匮乏的软脑膜中扮演重要角色，可减少乳腺癌细胞死亡。外周神经系统(PNS)与原发性外周肿瘤的侵袭和扩散高度相关。神经周围浸润(PNI)已观察了100多年，与癌症侵袭性和低生存率有关。
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胰岛素样生长因子1(IGF1)：一种由嗅觉以活动依赖性方式刺激的分泌性旁分泌信号分子，通过感觉神经回路介导嗅球胶质瘤发生。
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乙酰胆碱(ACh)：胆碱能神经释放的经典神经递质，可发挥激活或抑制信号，也参与肿瘤进展和扩散。例如，胆碱能神经去神经支配或受体CHRM1敲除可抑制前列腺肿瘤细胞扩散。
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去甲肾上腺素：已知可通过内皮细胞中的ADRB2(β-肾上腺素能受体)触发血管生成开关，从而促进肿瘤生长。肾上腺素能神经通过血管生成和新陈代谢间接调节癌细胞存活，以获取营养。
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5-羟色胺(5-HT/血清素)：由肠道血清素能神经元释放，与结直肠癌干细胞表面的HTR1B/1D/1F受体结合，激活Wnt/β-连环蛋白信号通路，促进结直肠癌干细胞自我更新和肿瘤发生。
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神经肽：重要的神经调节物质，不仅由神经系统产生，也由外周器官产生。例如，乳腺癌细胞诱导感觉神经元自发性钙活动，并驱动神经元释放神经肽P物质。P物质水平升高与患者淋巴结转移扩散增强相关。
突触与电信号
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谷氨酸：神经元与其环境之间通讯的关键突触信号分子。神经元突触前和胶质瘤细胞突触后之间形成真正的突触，通过传递电和化学信号驱动肿瘤生长和侵袭。这些突触通过AMPA受体介导的胶质瘤细胞兴奋性突触后电流，从神经元指向胶质瘤细胞。使用AMPA受体抑制剂可有效减少胶质瘤细胞增殖和侵袭。BDNF旁分泌分泌通过BDNF-TrkB通路调节神经元-胶质瘤突触数量及AMPA受体向胶质瘤细胞膜的运输，从而增加谷氨酸诱发电流的幅度。
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γ-氨基丁酸(GABA)：最新研究显示，在第一个额叶弥漫中线胶质瘤中，不仅存在早期认识的谷氨酸能兴奋性突触，也存在GABA能抑制性突触。GABA能输入通过NKCC1氯离子转运蛋白增加弥漫中线胶质瘤细胞内氯离子浓度和强大的内向电流，导致细胞膜去极化，促进其增殖。这再次证明了脑肿瘤细胞膜表面离子浓度差异和电位变化在肿瘤发展中的重要作用。
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神经元兴奋性：胶质瘤细胞具有驱动突触发生和神经元连接的能力，从而进一步增加相关的神经元过度兴奋性。在脑肿瘤组织中，肿瘤细胞本身表现出神经发育特征。胶质瘤细胞利用肿瘤微管(TMs)和隧道纳米管(TNTs)等类神经突膜突起来侵入大脑并促进肿瘤定植，其机制模仿了神经突路径寻找。TMs尖端积累GAP43和TTYH1，类似于神经发育过程中神经突的生长锥。在胶质母细胞瘤中，少数被称为具有内在节律性的胶质瘤细胞表现出自主活动，产生有节律的Ca2+波，影响肿瘤存活和生长。这些数据表明，电耦合允许电信号在细胞间传播并影响肿瘤细胞行为。
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降钙素基因相关肽(CGRP)：最新研究证明了外周神经与周围肿瘤之间存在电信号转导。外周痛觉神经(CGRP肽能神经元)在胃肿瘤模型中扩展，并且与肿瘤球存在解剖和功能上的紧密连接。激活伤害性神经元会增加CGRP的表达和释放，以及肿瘤细胞膜上CGRP受体RAMP1的表达，神经元和肿瘤细胞之间的钙流增加。神经和癌细胞之间的双向信号传导促进了癌细胞和癌症相关成纤维细胞(CAFs)的增殖。
神经递质与其他化学信使或调节剂
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乳酸：肿瘤细胞葡萄糖代谢的产物，在肿瘤微环境中扮演重要角色。它不仅可作为代谢底物支持肿瘤细胞存活和增殖，还可作为具有多种生物效应的信号分子。乳酸的关键功能之一是能够刺激血管生成，为肿瘤细胞提供营养和氧气，并增强消化细胞外基质(ECM)的酶的产生，以促进癌症侵袭。乳酸还被证明可以重塑组蛋白乙酰化并调节基因表达，从而促进胶质母细胞瘤(GBM)细胞存活和增殖。
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多巴胺：一种单胺类神经递质，影响癌症进展、免疫和中枢神经系统之间的相互作用。在垂体神经内分泌肿瘤的泌乳素瘤治疗中，多巴胺激动剂药物是唯一的一线治疗方法。多巴胺不仅由大脑产生，也由脾脏和胰腺等外周器官产生。
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褪黑素：一种氨基酸激素，由摄入体内的色氨酸转化而成。它是一种主要的神经递质和神经激素，参与向中枢神经系统传递信息以调节大脑功能，如昼夜节律和睡眠，并对多种癌症类型发挥抗肿瘤作用。
转录因子
转录因子被广泛认为可调节基因表达。在我们目前的理解中，它们更可能反映神经成分发育与脑肿瘤进展之间的某些相似性。
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ZEB2：一种在早期胚层 specification 和新皮层轴突向外生长中起作用的转录因子，突出了其在人类神经发育中的重要性。在胶质瘤中，ZEB2已被证实参与其恶性进展的调控，并与 microRNAs 存在拮抗作用，以调节胶质瘤的恶性侵袭。
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NeuroD1：可直接将内源性星形胶质细胞重编程为神经元，在缺血损伤后能成功发育并整合到视觉皮层回路中，从而恢复视力。NeuroD1也被证明可诱导从胶质母细胞瘤细胞到谷氨酸能神经元的重编程。
神经-免疫-癌症回路
神经系统和免疫系统之间的通讯早在三十多年前首次被发现，现已得到充分证实。肿瘤微环境可分为几个不同的类别，主要关注点是缺氧和乳酸代谢、脂质代谢、pH值和神经支配。此外，在患者的原发性和复发性胶质母细胞瘤切除组织中，胶质母细胞瘤标志基因的表达没有显著变化，但肿瘤纯度随时间推移而降低。这种变化伴随着肿瘤中神经元和少突胶质细胞标志基因表达的增加。外周神经系统，特别是自主神经系统，主要参与脑外肿瘤的指令传递和肿瘤免疫反应的炎症调节。
交感神经或肾上腺素能信号调节免疫细胞的迁移和反应性，以控制免疫易感性的强度。作为对心理压力的反应，大脑区域的压力网络诱导外周淋巴细胞和单核细胞迁移到合适的功能环境，以校准免疫系统对物理威胁的反应。此外，压力上调糖皮质激素诱导因子TSC22D3的表达，随后破坏抗癌免疫治疗。癌症患者血浆皮质醇水平、负面心理情绪和肿瘤进展之间的密切关系已得到证实。肿瘤微环境中的感觉神经可以影响实体瘤的免疫反应也就不足为奇了。
肿瘤微环境中的癌细胞可能与某些基质细胞进行交流，包括癌症相关成纤维细胞(CAFs)、巨噬细胞、髓源性抑制细胞(MDSCs)和免疫细胞，以及与血管、神经和细胞外基质(ECM)。癌细胞操纵周围的正常细胞，或诱导肿瘤微环境细胞产生免疫抑制细胞因子，以生成支持生长的微环境。脑-肠轴是一个由复杂跨学科领域组成的必需通路网络，积极参与多种脑癌类型。肠道微生物是脑-肠轴的重要组成部分，可以分泌肠道微生物神经递质来介导肿瘤细胞的恶性进展，这与大脑中神经-胶质瘤的现象类似。免疫细胞、肿瘤细胞和神经系统之间相互作用的机制深刻地影响着肿瘤细胞的表型和行为，并促进肿瘤增殖、侵袭、免疫逃逸，以及为癌症发展创造更有利的血管生成微环境。
