卵巢癌是妇科恶性肿瘤中致死率最高的“隐形杀手”，大多数患者在确诊时已属晚期，常伴有广泛的腹腔转移。尽管以铂类药物为基础的化疗和手术能够带来初始缓解，但高达70-80%的患者会在两年内复发，此时治疗选择有限，预后极差。免疫检查点阻断(ICB)疗法，如PD-1/PD-L1抑制剂，在多种癌症中取得了革命性成功，但在上皮性卵巢癌(EOC)中却“水土不服”，总体缓解率仅有10-15%。这促使科学家们思考：究竟是什么阻碍了免疫系统在卵巢癌中发挥威力？肿瘤微环境里是否藏着制约疗效的关键“开关”？
EOC的一个显著特征是偏好转移至大网膜——腹腔内富含脂肪组织的“脂肪垫”。既往研究多关注脂肪细胞与癌细胞之间的“对话”如何促进肿瘤生长和转移，但对于这个富含脂质的特殊“土壤”如何塑造局部的免疫“气候”，从而影响免疫治疗效果，却知之甚少。解开这个谜团，对于理解EOC的免疫耐药机制、开发联合治疗策略以及筛选可能获益的患者群体至关重要。近期发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》的一项研究，正是瞄准了这一科学前沿，深入探索了卵巢癌网膜转移灶中脂质代谢与免疫功能的相互作用，并寻找到了可操作的干预靶点。
研究者们综合运用了患者组织样本分析、患者来源肿瘤外植体(PDEs)培养、人源化小鼠模型、单细胞RNA测序(scRNA-seq)、多重细胞因子检测、激光捕获显微切割、代谢组学等多种技术手段。其中，PDEs模型作为连接临床样本与基础研究的关键桥梁，在维持肿瘤原有组织结构、细胞组成和信号通路方面具有独特优势，被用于模拟和验证药物干预效果。人源化MISTRG小鼠则用于在体评估药物对人类免疫细胞功能的影响。研究队列包括了来自多个中心的EOC患者样本，用于免疫组化、空间转录组和临床相关性分析。
研究结果
EOC网膜转移灶展现出独特的免疫排斥景观
研究人员首先比较了含有网膜组织（脂肪）的转移灶与不含脂肪的原发灶或腹膜转移灶的免疫特征。他们发现，网膜转移灶虽然浸润了更多数量的总T细胞(CD3+ )、细胞毒性T细胞(CD8+ )和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs, CD163+ )，但这些效应T细胞却“滞留”在肿瘤细胞区域之外，大量聚集在肿瘤与脂肪组织的交界“边缘区”，形成了典型的“免疫排斥”模式。
EOC网膜转移灶展现出特定的炎症景观
对肿瘤组织裂解液进行细胞因子谱分析发现，与其他部位肿瘤相比，网膜转移灶中T细胞趋化因子CCL5和CXCL9的表达水平显著升高。其中，CCL5的表达分布与T细胞的富集位置高度吻合。此外，网膜转移灶中还存在一个独特的、胞内含有脂滴的CD163+ TAMs亚群，这在非脂肪性肿瘤中较少见。
脂肪性肿瘤中的T细胞摄取脂质并杀伤自体肿瘤细胞
尽管T细胞数量多，但研究者并未在网膜转移灶中检测到更高的Th1/Th2相关细胞因子。代谢分析表明，这些T细胞并未出现明显的葡萄糖匮乏。相反，从网膜转移灶分离的CD8+ T细胞中，与胆固醇外排相关的基因（如ABCG1）表达下调，这通常与T细胞活化状态相关。代谢组学进一步显示，这些T细胞能够主动从脂肪细胞条件培养基中摄取多种脂质。功能上，这些T细胞具有多克隆扩增特征，并能在体外有效杀伤自体肿瘤细胞。这表明，网膜转移灶中的T细胞代谢适应性强、功能活跃，但空间分布受限。
在脂肪性肿瘤中，CCR5阻断以巨噬细胞依赖的方式动员T细胞向肿瘤核心迁移
鉴于CCL5在网膜转移灶边缘高表达，研究者推测其可能像“化学陷阱”一样将T细胞“锚定”在脂肪组织附近。使用临床批准的CCR5抑制剂maraviroc处理PDEs后，仅在网膜转移灶中观察到了CD8+ T细胞数量的显著增加，并且这些T细胞从边缘区向肿瘤核心区迁移。这种效应依赖于巨噬细胞的存在（经氯膦酸盐脂质体耗竭巨噬细胞后效应消失），且与CXCL9/CXCL10信号有关。同时，maraviroc处理降低了TAMs中的脂滴含量，并促进了多种促炎细胞因子的分泌。
CCR5或CD36抑制在TAMs中通过不同信号通路诱导特定的细胞因子模式
为了深入探索脂质代谢如何影响TAM功能，研究者从恶性腹水中分离了TAMs。这些细胞大多含有脂滴。maraviroc或抗CD36抗体处理均能显著减少TAMs内的脂滴积累，并诱导其分泌促炎细胞因子。然而，磷酸化蛋白质组学分析显示，两种处理激活了不同的早期信号通路：maraviroc主要激活MAPK-STAT3通路，而CD36抑制则激活GSK3β通路。这表明，尽管终点表型相似，但两者通过不同机制影响了TAM的脂代谢和功能。
CCR5或CD36抑制缓解AAMs中脂质氧化相关的氧化应激
通过对腹水来源巨噬细胞(AAMs)进行RNA测序，研究者发现根据脂滴形态可将其分为“运输”态和“储存”态两个亚群。“运输”态细胞高表达与氧化应激、未折叠蛋白反应(UPR)、活性氧(ROS)、铁死亡等相关的基因，并且组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)活性升高。maraviroc和抗CD36处理均能抑制这些应激相关通路，降低脂质过氧化水平。使用HDAC抑制剂（如entinostat或选择性HDAC3抑制剂RGFP966）处理，能够模拟maraviroc或抗CD36的效应，重塑TAMs的细胞因子分泌谱，使其从免疫抑制状态向免疫激活状态转变。
Maraviroc在体内重编程应激状态下的人源TAMs
在人源化MISTRG小鼠模型中，maraviroc治疗诱导了肿瘤浸润髓系细胞（主要是巨噬细胞）的转录重编程。全局上，治疗促进了与免疫激活（如干扰素反应、IL-2-STAT5信号）相关的基因表达，同时抑制了脂质代谢、铁死亡相关基因（如TREM2, FABP5）的表达。单细胞分析进一步揭示，高表达氧化应激标志物HMOX1的髓系细胞亚群对maraviroc的治疗反应最为显著，其免疫激活特征最强。
通过无创方法评估肿瘤细胞与脂肪组织的接近程度可作为EOC患者免疫检查点阻断反应的预测指标
临床回顾性分析发现，在一项使用纳武利尤单抗(nivolumab)治疗铂耐药EOC的临床试验(UMIN000005714)中，所有对治疗有应答（完全缓解或部分缓解）的患者，其治疗前的肿瘤组织切片中均可见到网膜脂肪组织(VAT)。基于这一发现，研究者利用影像组学(radiomics)和机器学习，开发了一种基于CT影像非侵入性预测肿瘤是否邻近脂肪组织的方法。在一个前瞻性病例中，该方法成功预测了一位患者可能从纳武利尤单抗治疗中获益，该患者随后也确实达到了部分缓解。
结论与讨论
本项研究系统揭示了卵巢癌网膜转移灶中脂质微环境对免疫景观的双刃剑作用。一方面，丰富的脂质为效应T细胞提供了代谢支持，使其保持功能和增殖潜力，这解释了为何网膜转移灶与更好的ICB治疗反应相关。另一方面，过量脂质被TAMs摄取后，却诱导了氧化应激和相关的应激信号通路（如HDAC3激活），导致TAMs功能失调，陷入一种免疫抑制状态，并将T细胞“限制”在肿瘤边缘。
研究的核心创新在于发现了这一免疫代谢瓶颈的关键节点，并提供了两种可行的干预策略：靶向CCR5（使用maraviroc）或阻断脂质受体CD36。这两种方法都能有效减少TAMs内的脂质积累，缓解其氧化应激，从而将其“重编程”为更具促炎表型的细胞。重获活力的TAMs进而促进T细胞向肿瘤核心浸润、增殖和活化，将“免疫排斥”的“冷肿瘤”转变为“免疫浸润”的“热肿瘤”。
这项工作的意义重大。首先，它在机制上深刻阐释了脂质代谢如何从免疫抑制和免疫激活两个层面塑造肿瘤微环境，为“免疫代谢”这一前沿领域提供了有力证据。其次，它直接将基础研究发现与临床转化相衔接：不仅通过回顾性分析确认了网膜转移作为ICB疗效的潜在生物标志物，还前瞻性地展示了利用影像学进行无创患者分层的可行性。最后，研究为卵巢癌的免疫治疗联合策略开辟了新途径，maraviroc作为一种已上市药物，其与ICB联用的临床转化前景值得期待。当然，网膜受累可能是应答的必要条件而非充分条件，未来的研究需要整合更多分子和免疫标志物，以更精确地筛选最佳获益人群。总之，该研究为克服卵巢癌免疫治疗耐药性提供了新的理论依据、预测工具和治疗思路。
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