前列腺癌是男性中常见的恶性肿瘤，当疾病发展到转移阶段，尤其对雄激素剥夺治疗产生抵抗时，便会陷入致命的治疗困境，这被称为转移性去势抵抗性前列腺癌
（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）
。尽管医学在不断进步，但对此阶段的患者，高效且持久的治疗方案依然稀缺。科学家们一直在探索，究竟是哪些“幕后黑手”推动了前列腺癌的侵袭和耐药。其中，两个关键的肿瘤抑制基因
PTEN
和
TP53
的失活，被认为是肿瘤走向恶性的常见“路标”。然而，仅仅知道“路标”还不够，我们更需要了解它们是如何“指挥”肿瘤细胞，并“招募”周围环境中的其他细胞（即肿瘤微环境）共同作恶，最终导致治疗失败的。
为了回答这个紧迫的问题，研究团队将目光投向了一种在实体瘤中广泛存在的状态——缺氧。当肿瘤疯狂生长，其内部的血管系统供不应求时，就会形成缺氧区域。缺氧不仅让肿瘤细胞变得更顽强，还可能“教唆”周围的免疫细胞“叛变”，从抗癌战士转变为肿瘤的“帮凶”。本研究正是从此切入，探索缺氧信号的核心调控因子——缺氧诱导因子1
（Hypoxia-inducible factor 1, HIF1）
，在驱动前列腺癌进展和塑造免疫抑制微环境中的关键作用。研究结果最终发表于
《Cell Death 》
期刊。
研究人员综合运用了多种前沿技术手段来系统阐述其科学发现。在分子和细胞机制层面，他们使用了单细胞转录组测序
（single-cell RNA sequencing）
和空间转录组学
（spatial transcriptomics）
，这如同给肿瘤组织拍摄了一张超高分辨率的“分子地图”和“位置地图”，能够精确分析不同细胞类型的基因表达特征及其在组织空间中的分布关系。在表型验证和功能研究上，流式细胞术
（flow cytometry）
和免疫组织化学
（immunohistochemistry）
被用于定量检测和定位特定细胞群体（如各类免疫细胞）及其标志物。研究的核心模型是条件性敲除
Pten
和
Trp53
基因的转基因小鼠
（Pten/Trp53ipe−/−）
，该模型能模拟人类前列腺癌的侵袭性表型，包括肝转移。在此基础上，研究团队进一步采用了遗传学
（在前列腺管腔细胞中敲除Hif1a基因）
和药理学
（使用HIF1信号通路抑制剂）
两种手段，在体内验证HIF1的功能。
HIF1抑制靶向肿瘤细胞与髓系细胞，是治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的一种有前景的疗法
摘要
转移性前列腺癌
（PCa）
由于有效疗法有限，仍然是致死性的。
PTEN
和
TP53
是转移性前列腺癌中常见的突变肿瘤抑制基因，但驱动其侵袭性和治疗抵抗的分子与细胞机制尚未完全阐明。我们之前的研究表明，在成年期前列腺管腔细胞中同时失活
Pten
和
Trp53
的小鼠会发展出侵袭性导管内前列腺癌
（intraductal prostate carcinoma, IDC）
和肝转移。通过结合单细胞和空间转录组学，以及流式细胞术和免疫组织化学分析，我们现在揭示，此类小鼠的前列腺肿瘤处于缺氧状态，并在一个复杂的免疫微环境中进展，该微环境包括中性粒细胞、
TREM2⁺
巨噬细胞和
CCR2⁺
髓系细胞。此外，我们发现，在前列腺管腔细胞中遗传性灭活
Hif1a
，或在
Pten/Trp53ipe−/−
小鼠中药物抑制HIF1信号，并不能阻止由
Trp53
缺失驱动的IDC形成或上皮可塑性，但会损害中性粒细胞的募集。同时，HIF1抑制还能减少
CCR2⁺
髓系细胞的浸润。重要的是，靶向这些免疫细胞能够使肿瘤对雄激素剥夺敏感，并缩小肝转移灶的生态位。此外，药理学HIF1抑制不仅能克服去势抵抗，还能消除转移生态位，这提供了一种比直接阻断髓系细胞更有效的治疗策略。因此，靶向HIF1成为治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的一种有前景的疗法。
研究结果
PTEN/TP53缺失驱动的侵袭性前列腺癌模型展现出缺氧和复杂的免疫微环境
研究人员利用先前构建的
Pten/Trp53ipe−/−
小鼠模型，该模型能在成年期特异性敲除前列腺管腔细胞中的这两个基因，并发展为侵袭性IDC和肝转移。通过分析发现，这些小鼠的前列腺肿瘤存在显著的缺氧区域。单细胞和空间转录组学分析进一步描绘了一个复杂的肿瘤免疫微环境图谱，其中富含中性粒细胞、表达
TREM2
（髓系细胞触发受体2）
的巨噬细胞以及表达
CCR2
（C-C趋化因子受体2型）
的髓系细胞。这些细胞通常与免疫抑制和肿瘤进展相关。
HIF1信号是连接肿瘤缺氧与免疫抑制微环境的关键枢纽
为了探究缺氧在此过程中的作用，研究团队从遗传和药理学两个层面干预HIF1信号。在前列腺管腔细胞中特异性敲除
Hif1a
基因，或使用药物抑制剂阻断HIF1通路，均未能阻止
Trp53
缺失所驱动的IDC形成或上皮细胞的可塑性变化。然而，这两种干预方式都显著削弱了肿瘤对中性粒细胞的招募能力。同时，HIF1抑制也有效减少了
CCR2⁺
髓系细胞在肿瘤中的浸润。这表明，HIF1信号的主要功能并非直接驱动肿瘤上皮细胞的初始恶性转化，而是塑造一个利于肿瘤生长和转移的免疫抑制性微环境。
靶向HIF1重塑免疫微环境并增强治疗敏感性
功能实验表明，清除或阻断这些被HIF1招募的免疫细胞（如中性粒细胞和
CCR2⁺
髓系细胞），能够使
Pten/Trp53ipe−/−
小鼠的肿瘤对雄激素剥夺治疗重新敏感。更重要的是，这种免疫微环境的改变还导致肝脏转移灶生态位的缩小，提示抑制HIF1信号可能同时影响原发灶和转移灶。
药理性HIF1抑制优于直接靶向髓系细胞，并能有效清除转移灶
研究进一步比较了不同治疗策略的效果。发现药理性抑制HIF1信号，不仅能达到与直接靶向髓系细胞（如
CCR2⁺
细胞）类似的克服去势抵抗的效果，而且在消除已建立的肝转移生态位方面表现更为有效。这提示，HIF1抑制剂通过更上游、更全局性地调节肿瘤缺氧反应和多种免疫细胞群体，可能产生更全面和持久的抗肿瘤效应。
结论与讨论
本研究系统揭示了在
PTEN/TP53
缺失的侵袭性前列腺癌中，缺氧信号枢纽HIF1在连接肿瘤上皮细胞与免疫抑制微环境中的核心作用。HIF1信号并非驱动肿瘤发生的必需因素，但却是塑造一个富含中性粒细胞、
TREM2⁺
巨噬细胞和
CCR2⁺
髓系细胞等促肿瘤免疫细胞微环境的关键指挥者。这个被重塑的微环境直接促进了肿瘤的进展、对雄激素剥夺治疗的抵抗以及远处转移灶的形成和维持。
研究的重大意义在于，它不仅仅揭示了一种新的机制，更为临床治疗难治性转移性去势抵抗性前列腺癌提供了新的、具有高度转化潜力的策略。靶向HIF1，相较于单独靶向某一种特定的髓系细胞亚群，能够更全面地从源头破坏肿瘤赖以生存的免疫抑制生态。药理学HIF1抑制剂在临床前模型中展现出的克服去势抵抗和清除转移灶的双重功效，使其成为一种极具前景的疗法。未来，将HIF1抑制剂与现有的内分泌治疗或其他免疫疗法相结合，有望为晚期前列腺癌患者带来新的希望。这项研究深化了我们对肿瘤-微环境交互的理解，并将基础研究发现与临床治疗需求紧密连接起来。
