生物性衰老（Biological Aging）与早发性癌症（Early-Onset Cancer）风险中的出生世代变迁（Generational Shifts）

摘要：全球近年出生世代中早发性癌症（early-onset cancer，确诊时常<50或<55岁）发病率上升，凸显阐明新兴世代风险因素之必要性。系统性及器官特异性衰老反映暴露的累积影响，可为理解早发性癌症风险提供整合性互补视角。此项研究中，英国生物样本库（UK Biobank）154,169名年轻人中，以表型年龄（PhenoAge）测得的系统性生物衰老随出生世代升高——1965–1974年出生的受试者较1950–1954年出生者标准化PhenoAge定义年龄差（age gap）升高23%（标准差s.d.），且其与早发性实体癌风险相关（每s.d.增加的风险比HRper s.d.1.08；95%置信区间CI 1.03–1.13），主要由肺癌、胃肠（gastrointestinal, GI）癌及子宫内膜癌驱动，且独立于衰老与癌症的遗传风险。采用替代性系统性衰老指标——Klemera–Doubal法定义的年龄差（KDM-defined age gap）及代谢组学基础年龄差（metabolomic-based age gap）时模式一致。上述发现于美国All of Us研究计划的10,262名参与者中得到部分验证。蛋白质组学基础的器官特异性衰老分析显示，免疫组织衰老与早发性肺癌关联（HRper s.d.1.89；CI 1.20–2.97），脂肪组织衰老与早发性结直肠癌关联（HR 1.60；CI 1.11–2.32）。更大的年龄差（反映生物学衰老程度高于实际chronological age）可能是早发性实体癌风险的驱动因素，强调揭示潜在机制以指导有效预防策略的重要性。

论文解读：《Biological aging and generational shifts in early-onset cancer risk》（Nature Medicine）

一、研究背景与立题依据

过去三十年，早发性癌症（early-onset cancer，通常指<50岁或<55岁诊断）在全球呈上升趋势，1990至2019年间<50岁癌症发病增加24%，美国、英国、澳大利亚等国显示明显出生世代效应（cohort effect），如90年代出生人群早发性结直肠癌风险约为60年代出生者的4倍，85年左右出生女性子宫癌风险约为50年前出生者的2倍。这提示新兴世代暴露因素的作用，但具体因子难以全面枚举且多为混合作用。生物性衰老（biological aging）是暴露累积的整合表现，与慢性炎症、基因组损伤、表观遗传改变、免疫失调等肿瘤启动促进过程相交叠，可能作为整合性标志反映早发癌易感状态。此外，各器官系统可呈现异于全身系统性衰老的器官特异性老化（organ-specific aging），亦可能影响特定部位早发癌发生。然而，系统性及器官特异性生物衰老与早发癌的前瞻性流行病学证据有限，较新出生世代是否存在更大年龄差（age gap＝生物预测年龄－实际chronological age）亦未明。为此，研究人员利用英国UK Biobank及美国All of Us队列，评估系统性与器官特异性衰老的出生世代变迁及其与早发性实体癌的前瞻性关联。

二、主要关键技术方法概述

研究为观察性队列设计。主要样本来源：UK Biobank基线<55岁共154,169人用于系统性衰老与出生世代趋势及早发实体癌关联分析，其中140,373人有核磁共振（NMR）代谢组学数据用于代谢组学年龄差，19,874人有Olink血浆蛋白质组学数据用于器官特异性衰老（organ-specific aging clocks，按Goeminne等人基于死亡风险弹性网络模型建立之器官富集蛋白预测年龄残差计算）；美国All of Us Research Program纳入<55岁共10,262人作部分验证。系统性衰老采用临床生化指标计算的PhenoAge（基于死亡率-发病率训练之9项血生化+实际年龄）与Klemera–Doubal method（KDM）生物年龄，年龄差＝回归残差；代谢组学年龄差由Zhang等人54个NMR代谢物加权评分对实际年龄回归残差获得；器官特异性衰老由血浆蛋白预测器官"生物学老化年龄"对实际年龄回归残差获之。早发性实体癌（除外血液肿瘤）通过国家癌症登记或电子健康记录（EHR）确定（ICD-10编码），主要终点为18–55岁诊断之首发实体癌。统计分析采用广义加性模型（GAM）描述出生年与年龄差关系，Cox比例风险模型估算HR_{per s.d.}并校正社会经济、生活方式、体质量指数（BMI）、吸烟饮酒、既往慢病、遗传主成分及癌症多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）等，多重比较用Benjamini–Hochberg法校正假发现率（FDR）。

三、研究结果

UK Biobank——系统性衰老的出生世代变化（Systemic aging across birth cohorts）

通过线性及GAM模型发现，较晚出生世代PhenoAge定义年龄差逐步升高，1965–1974年出生者较1950–1954年出生者标准化年龄差增加23%（标准误s.e. 0.02），女性增幅更陡（性别交互P＜0.001），证实较新世代存在更明显的生物学加速老化。

UK Biobank——系统性衰老与早发性癌症风险（Systemic aging with risk of early-onset cancers）

中位随访约6.4年，PhenoAge年龄差每s.d.增加，早发性实体癌风险升高8%（HR_{per s.d.}1.08；95% CI 1.03–1.13），最高三分位较最低三分位风险高15%（HR 1.15；CI 1.03–1.28）。位点特异分析示肺癌（HR_{per s.d.}1.57；CI 1.24–1.97）、胃肠癌总体（HR 1.17；CI 1.06–1.30，其中结直肠癌HR 1.14；CI 1.01–1.29）及子宫内膜癌（HR 1.31；CI 1.04–1.66）关联显著；≥55岁诊断癌症关联较弱。KDM定义年龄差整体关联较弱（HR_{per s.d.}1.03；ns），但与早发肺癌（HR 1.53；CI 1.11–2.11）及胃肠癌（HR 1.41；CI 1.22–1.64）仍显著；代谢组学年龄差整体边际（HR 1.04；ns），与早发肺癌（HR 1.89；CI 1.55–2.30）及子宫内膜癌（HR 1.44；CI 1.12–1.85）显著。上述关联在校正白细胞端粒长度、衰老及癌症PRS后保持不变，重定义早发癌为<50岁或剔除前2年随访结果相似。

UK Biobank——器官特异性衰老与早发性癌症风险（Organ-specific aging with risk of early-onset cancers）

血浆蛋白预测的免疫组织（immune tissue）衰老与早发性肺癌显著相关（HR_{per s.d.}1.89；CI 1.20–2.97），调整全身PhenoAge年龄差后依然显著（HR 1.85；CI 1.17–2.93）；脂肪组织（adipose tissue）衰老与早发性结直肠癌相关（HR 1.60；CI 1.11–2.32），调整全身年龄差后不变（HR 1.60；CI 1.11–2.32），提示器官特异性老化对相应部位早发癌具独立贡献。

All of Us Research Program——系统性衰老的出生世代变化（Systemic aging across birth cohorts）

美国队列中PhenoAge年龄差同样随出生世代升高，1990–1999年出生者较1965–1969年者标准化年龄差升高92%（s.e. 0.13）；非西班牙裔黑人及西班牙裔平均高于非西班牙裔白人（P＜0.001）。

All of Us Research Program——系统性衰老与早发性实体癌风险（Systemic aging with risk of early-onset solid cancers）

随访中共104例早发实体癌，PhenoAge年龄差每s.d.增加早发实体癌风险升高22%（HR 1.22；95% CI 1.01–1.47；P_trend＝0.04），KDM年龄差方向一致但较弱，验证了UK Biobank主要发现。

四、讨论与结论翻译

整合英、美队列数据表明，自1950至1990年代出生世代系统性生物衰老（年龄差）逐渐增大；以临床生化、代谢组学及死亡/发病率或实际年龄训练之算法测得之系统性年龄差，独立于衰老与癌症遗传易感性，与早发性实体癌（尤肺癌、胃肠癌、子宫内膜癌）风险升高相关。蛋白质组学器官特异性衰老进一步揭示免疫衰老连系早发肺癌、脂肪组织衰老连系早发结直肠癌，且独立于系统性衰老。以上提供人群证据：较大年龄差（系统性或器官特异性）可作为近期世代早发癌相关累积暴露致生理失调之整合性指标。若经外部队列确认，该发现可指引早发癌病因学与预防研究方向。研究人员总结：英美前瞻性数据显示出生世代年龄差上升，并可能与多种早发性实体癌风险增加相关；揭示其生命历程驱动因子及潜在机制对制定预防与早期干预策略至关重要。