在衰老的进程中，认知衰退如同一个日益严重的 “健康阴霾”，笼罩着全球众多老年人。据预测，2019 年全球痴呆患者数量为 5500 万，到 2050 年预计将飙升至 1.39 亿 。而嗅觉功能障碍，作为衰老过程中常见的现象，与认知衰退之间的关系愈发受到关注。大量流行病学研究表明，二者存在显著关联，但这种关联背后的机制却迷雾重重。究竟是嗅觉功能的变化引发了认知衰退，还是它们受共同的潜在因素影响？同时，过往研究多聚焦于肠道 - 大脑轴在神经疾病中的作用，对于鼻微生物组与嗅觉、认知功能之间的联系，却鲜有人深入探索。在这样的背景下，复旦大学等研究机构的研究人员开启了一项意义重大的研究之旅，试图揭开这些谜团，相关研究成果发表在《Translational Psychiatry》上。
为了深入探究鼻微生物组在嗅觉功能障碍与轻度认知障碍（MCI）关联中的潜在作用，研究人员从如皋纵向衰老研究（RLAS）中选取了 510 名平均年龄 77.9 岁的老年人作为研究对象。此外，他们还纳入了一个包含 67 名年轻人的外部队列进行验证。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过 16S RNA 基因测序技术来测定鼻微生物组的组成和多样性，这一技术能够深入剖析鼻腔内微生物的种类和分布情况。其次，利用主坐标分析（PCoA）对微生物群落结构的差异进行可视化展示，帮助研究人员直观地观察不同组之间微生物群落的差异。同时，为了综合评估与嗅觉功能相关的鼻微生物组特征，研究人员构建了鼻嗅觉指数（NOI）。此外，研究人员还采用了聚类分析来确定鼻微生物组的不同生物型，以及中介分析来探究微生物结构在嗅觉功能与认知功能关联中的潜在中介作用 。
研究结果如下：
- 嗅觉功能与认知功能显著相关：在 1381 名具备完整嗅觉功能和认知功能测量数据的参与者中，嗅觉障碍（B - CSIT ≤3）组的认知功能（通过 MMSE 或 HDS - R 测量）显著低于嗅觉正常组。即便进一步调整年龄、性别、BMI 以及生活方式因素后，这种关联依然显著。这表明嗅觉功能障碍与认知功能下降之间存在紧密联系。
- 嗅觉正常与障碍组微生物群落组成存在差异：在 430 名同时拥有鼻微生物组数据和嗅觉功能测量结果的参与者中，嗅觉障碍组的参与者年龄更大，且更可能是曾经的吸烟者，BMI 也更高。嗅觉障碍组的鼻细菌丰富度呈上升趋势，β 多样性也存在显著差异。MaAsLin 分析发现，87 个分析属中有 41 个与嗅觉功能相关，其中 18 个属的关联尤为显著。此外，在嗅觉障碍组和正常组之间，有 15 条预测的微生物通路丰度存在差异，且这些差异通路在嗅觉障碍组中更为丰富。在外部验证队列中，也观察到了类似的鼻细菌丰富度差异和趋势。
- 基于鼻微生物组的特征可有效区分嗅觉障碍和正常组：研究人员根据 18 个差异属计算出 NOI，结果显示，嗅觉正常组的 NOI 显著高于嗅觉障碍组。基于 NOI 的重新分类模型在区分嗅觉障碍和正常参与者方面，与基于传统风险因素（性别、年龄、BMI 和吸烟状态）的模型表现相当。而且，将 NOI 加入传统风险因素后，模型的区分能力显著增强。
- 鼻细菌生物型与轻度认知障碍相关：尽管在 MCI 组和认知健康组之间，微生物群落丰富度没有显著差异，但在 Shannon 指数和细菌组成结构上存在显著差异。聚类分析发现，不同鼻生物型中 MCI 的患病率存在显著差异。例如，以棒状杆菌属为主的参与者，其 MCI 患病率低于以多尔西菌属和莫拉菌属为主的参与者。中介分析表明，微生物结构 PCoA2 可能介导了约 14% 的嗅觉功能障碍与 MCI 之间的关联，不过进一步调整年龄后，这种中介作用有所减弱。
研究结论和讨论部分指出，在社区老年人中，嗅觉障碍和正常组之间存在明显的微生物结构组成和细菌属丰度差异。以棒状杆菌属为主的生物型与较低的 MCI 患病几率相关，这可能与棒状杆菌属的免疫调节特性有关。此外，研究结果表明鼻微生物组可能在嗅觉功能与认知功能的关联中起中介作用，鼻微生物组的组成、变化和相互作用对认知功能至关重要。然而，由于该研究采用的是观察性设计，无法确定因果关系，具体机制也尚不明确，且存在残留混杂因素。未来需要开展纵向研究来明确时间顺序和因果联系。
总的来说，这项研究为理解老年人嗅觉功能与鼻微生物组之间的潜在联系提供了重要证据，揭示了一种与嗅觉减退和 MCI 相关的微生物机制，为后续研究鼻微生物组在嗅觉和认知功能关联中的作用奠定了基础，也为开发新的预防和治疗策略提供了新的方向。
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