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Salk研究所的科学家发现，表观遗传学修饰是使肝脏活性与昼夜节律同步的遗传学开关。这一发现能够帮助人们进一步了解高血糖、高胆固醇等健康威胁背后的机制，文章于近期发表在Cell旗下的Cell Metabolism杂志上。
生物通报道：当夜晚降临，我们就会慢慢入睡，这是受昼夜节律circadian cycle影响的结果，我们的每个器官甚至基因中都存在这样的节律。
Salk研究所的科学家发现，表观遗传学修饰是使肝脏活性与昼夜节律同步的遗传学开关。这一发现能够帮助人们进一步了解高血糖、高胆固醇等健康威胁背后的机制，文章于近期发表在Cell旗下的Cell Metabolism杂志上。
“我们知道肝脏中的基因会在一天中的不同时段开启和关闭，这些基因参与了脂肪和胆固醇等物质的代谢，”文章通讯作者，Salk研究所副教授Satchidananda Panda说。“要想要了解这其中的机制，就必须找到控制基因活性的开关。”
令人惊讶的是，研究人员发现上述开关存在于染色质层面，染色质是细胞核中DNA与相关蛋白的紧密包装形式。众所周知染色质的改变能够控制基因活性，但这一机制还从未与昼夜节律联系起来。
昼夜节律几乎影响着每种生物，包括植物、细菌、昆虫和人类。近十年来，科学家们渐渐发现昼夜节律与代谢有着千丝万缕的联系。
“早在十八世纪早期，人们就发现黑暗中的植物仍旧依照24小时循环展开叶片。此外，在小黑屋中的志愿者们也可以保持昼夜节律。现在我们明确了这些反应的调控过程，” Salk研究所的Joseph R. Ecker说，他在植物和人体细胞的遗传学研究中做出了卓越贡献，并因此刚刚当选为美国科学促进会会士。
婴儿总会在深夜醒来，这令所有新生儿父母都颇为头疼，Panda以此为例解释了人体昼夜节律对行为的影响。婴儿在深夜醒来不是因为它们没有接受生活习惯的训练，而是因为婴儿体内控制昼夜节律的生物钟还未发育完全。
“一旦生物钟发育完成，婴儿就能够在夜晚自然睡眠，” Panda说。“此外，老年痴呆患者的睡眠问题也是体内生物钟退化引起的。”
人类和其他脊椎动物的大脑中，视交叉上核负责控制节律反应，不过机体的内脏器官中也存在生物钟，这样的生物钟负责调节基因于何时何地表达出行使基本功能的蛋白，例如生产葡萄糖作为能源。
在肝脏内，脂肪和胆固醇代谢相关基因的开启和关闭是与生物钟同步的。研究显示，这些基因的开关受到表观遗传学修饰的影响，这种“表观基因组”控制基因的表达时间和表达量。
基因组与表观基因组之间的相互作用特别复杂，研究人员在小鼠肝脏发现了三千多个表观基因组元件，调节着14,492个基因的昼夜节律。随后他们将小鼠基因组与人类基因组进行比较，发现小鼠的许多昼夜节律基因都与人类相同。
研究人员指出，节律性转录是维持代谢内稳态所必须的，而表观遗传学修饰的动态改变控制着基因的节律性转录。
（生物通编辑：叶予）
生物通推荐原文摘要：
Circadian Oscillations of Protein-Coding and Regulatory RNAs in a Highly Dynamic Mammalian Liver Epigenome
In the mouse liver, circadian transcriptional rhythms are necessary for metabolic homeostasis. Whether dynamic epigenomic modifications are associated with transcript oscillations has not been systematically investigated. We found that several antisense RNA, lincRNA, and microRNA transcripts also showed circadian oscillations in adult mouse livers. Robust transcript oscillations often correlated with rhythmic histone modifications in promoters, gene bodies, or enhancers, although promoter DNA methylation levels were relatively stable. Such integrative analyses identified oscillating expression of an antisense transcript (asPer2) to the gene encoding the circadian oscillator component Per2. Robust transcript oscillations often accompanied rhythms in multiple histone modifications and recruitment of multiple chromatin-associated clock components. Coupling of cycling histone modifications with nearby oscillating transcripts thus established a temporal relationship between enhancers, genes, and transcripts on a genome-wide scale in a mammalian liver. The results offer a framework for understanding the dynamics of metabolism, circadian clock, and chromatin modifications involved in metabolic homeostasis.
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