阻断维生素A代谢通路使白色脂肪棕色化

在我们与肥胖症的斗争中，棕色脂肪是我们的朋友，而白色脂肪则是我们的敌人。日前，由Jorge Plutzky博士领导的一个研究团队，发现了一个能使白色脂肪化敌为友的方法。该研究发表在2012年5月6日的Nature Medicine网络版上。

生物通报道：说到我们体内的脂肪细胞类型，棕色脂肪细胞无疑是首选。棕色脂肪能消耗能量，而白色脂肪则储存能量。白色脂肪细胞会提高患糖尿病和心脏病的风险，其危害尤其与内脏脂肪visceral fat联系紧密。内脏脂肪是指在腹内器官周围形成的脂肪。

因此在我们与肥胖症的斗争中，棕色脂肪是我们的朋友，而白色脂肪则是我们的敌人。日前，由布莱根妇女医院 (BWH)和哈佛医学院血管疾病预防项目的负责人Jorge Plutzky博士领导的一个研究团队，发现了一个能使白色脂肪化敌为友的方法。

Plutzky及其同事通过调节体内将维生素A（或retinol）转变为维甲酸retinoic acid的代谢途径，从根本上使白色脂肪获得了棕色脂肪的特性。这一发现进一步推动了医药科学，为发展新的肥胖症治疗方法提供了基础。

该研究发表在2012年5月6日的Nature Medicine网络版上。

维生素A代谢生成的维甲酸类化合物Retinoid有许多生物学功能。其中一项就是控制脂肪细胞的生成和活性。Retinoid代谢的一个关键步骤需要视黄醛脱氢酶1（retinaldehyde dehydrogenase1），又称为Aldh1a1。研究人员在人类和小鼠体内，尤其是在更危险的内脏脂肪中（有时也称为腹部脂肪）中，发现白色脂肪细胞富含Aldh1a1。

视黄醛脱氢酶是一种将视黄醛retinaldehyde (Rald)转化为维甲酸的限速酶。在白色脂肪细胞中，Rald通过选择性激活RAR（维甲酸受体retinoic acid receptor）、招募PGC-1α并诱导Ucp1（uncoupling protein-1）启动子活性来诱导Ucp1 的mRNA和蛋白水平。这使Aldh1a1及其底物Rald成为决定脂肪细胞可塑性及适应性产热的新因素。

当白色脂肪细胞的Aldh1a1被抑制时，这些细胞开始变得像棕色脂肪细胞。而棕色脂肪的特征之一，是能将能量作为热量释放。缺乏Aldh1a1或被抑制了Aldh1a1活性的小鼠变得更能耐受低温。研究人员在研究中发现，白色脂肪具有了上述棕色脂肪的经典特征，并能氧化脂肪生成热量（包括氧的一种化学反应）。

更令人兴奋的是，研究人员通过喂食致使小鼠肥胖，而后通过注射反义链分子来降低其Aldh1a1基因的表达。与对照组小鼠相比，这些小鼠体内的内脏脂肪减少、体重减轻、葡萄糖水平降低并更耐受低温。这使Aldh1a1具有作为肥胖症治疗靶点的应用前景。

“作为治疗肥胖症及其并发症的可能手段，棕色脂肪及能使白色脂肪获得棕色脂肪特性的机制已受到越来越多的关注。”Plutzky说，“尽管更多的研究工作还有待完成，我们的研究已能将retinoid代谢增加到，决定白色脂肪还是棕色脂肪所涉及的因素中去。”

根据疾病控制与预防中心的数据，美国目前三分之一的成年人都患有肥胖症。现有的减肥手段包括运动、饮食控制、药物治疗和手术。

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Retinaldehyde dehydrogenase 1 regulates a thermogenic program in white adipose tissue

Promoting brown adipose tissue (BAT) formation and function may reduce obesity. Recent data link retinoids to energy balance, but a specific role for retinoid metabolism in white versus brown fat is unknown. Retinaldehyde dehydrogenases (Aldhs), also known as aldehyde dehydrogenases, are rate-limiting enzymes that convert retinaldehyde (Rald) to retinoic acid. Here we show that Aldh1a1 is expressed predominately in white adipose tissue (WAT), including visceral depots in mice and humans. Deficiency of the Aldh1a1 gene induced a BAT-like transcriptional program in WAT that drove uncoupled respiration and adaptive thermogenesis. WAT-selective Aldh1a1 knockdown conferred this BAT program in obese mice, limiting weight gain and improving glucose homeostasis. Rald induced uncoupling protein-1 (Ucp1) mRNA and protein levels in white adipocytes by selectively activating the retinoic acid receptor (RAR), recruiting the coactivator PGC-1α and inducing Ucp1 promoter activity. These data establish Aldh1a1 and its substrate Rald as previously unrecognized determinants of adipocyte plasticity and adaptive thermogenesis, which may have potential therapeutic implications.