王红阳院士Hepatology癌症研究新发现

生物通报道  来自第二军医大学附属东方肝胆外科医院的研究人员证实，信号调节蛋白α(signal regulatory protein α,SIRPα)参与了极化巨噬细胞表型转换，在肿瘤进程中发挥极其重要的作用。这一研究发现在线发表在7月1日的国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上（最新影响因子11.665）。

中国工程院院士王红阳(Hong-yang Wang)教授和第二军医大学的董立巍(Li-wei Dong)博士是这篇论文的共同通讯作者。王红阳院士长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。迄今在Cancer Cell、Nature等有影响的主流期刊发表论文100多篇。

巨噬细胞(Macrophages，Mψ)是一种多功能细胞，对不同的微环境信号应答表现出不同的功能。而极化的M1和M2巨噬细胞是巨噬细胞功能表现的两个极端。其中浸润到肿瘤组织的巨噬细胞受肿瘤诱导产生的细胞因子的影响，使巨噬细胞表现出巨噬细胞M2型表型，这些极化的巨噬细胞在破坏适应性免疫反应和促进肿瘤生长与进展方面具有重要作用。肿瘤相关巨噬细胞可以促进肿瘤进展包括促进肿瘤生长、浸润、转移,促进血管生长和免疫抑制等。

SIRPα是SIRP家族的一个重要成员。在近期的研究中，第二军医大学研究小组证实这一抑制分子主要表达在巨噬细胞，树突状细胞等髓系细胞上，在调控天然免疫激活中发挥关键性的作用。

在这篇新文章中，研究人员证实从肝癌样品的周围区域分离出的单核/巨噬细胞SIRPα表达下调，在瘤内巨噬细胞中的SIRPα水平则有适度升高。体外实验发现，当与肝癌细胞共培养时巨噬细胞SIRPα表达显著减少，其部分原因是由于肿瘤微环境中的可溶性因子所导致。当巨噬细胞遭遇肿瘤细胞时，SIRPα抑制导致了NF-κB和PI3K-Akt信号通路激活时间延长，由此提高了巨噬细胞的迁移、存活及生成炎性细胞因子的能力。此外，研究人员在接触肿瘤的SIRPα抑制巨噬细胞中，还观察到Stat3增高以及Stat1磷酸化受损。

体内实验证实，过继传输（Adoptive transfer）SIRPα抑制巨噬细胞可以导致炎症微环境改变，促进血管发生，由此加速小鼠肝癌细胞生长。进一步的机制研究证明，SIRPα可通过竞争结合SHP-2，影响SHP-2与PI3Kp85及IKKβ的结合，来抑制Akt与NF-κB信号通路。

新研究证实了，在肝癌中SIRPα是肿瘤诱导巨噬细胞极化的一个重要的调控因子，肿瘤细胞通过减少巨噬细胞SIRPα表达从而使得自身受益。这些研究结果表明，SIRPα有可能是肝癌的一个有潜力的治疗靶点。 

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Signal regulatory protein α is associated with tumor-polarized macrophages phenotype switch and plays a pivotal role in tumor progression

Macrophages (Mψ) are the major component of infiltrating leukocytes in tumors and exhibit distinct phenotypes according to the microenvironment. We have recently found that signal regulatory protein α (SIRPα), the inhibitory molecule expressed on myeloid cells, plays a critical role in controlling innate immune activation. Here, we identify that SIRPα is down-regulated on monocytes/Mψ isolated from peritumoral areas of hepatocellular carcinoma (HCC) samples, while its level is moderately recovered in intratumor Mψ. In vitro assays demonstrate that SIRPα expression is significantly reduced on Mψ when cocultured with hepatoma cells……

作者简介：

王红阳

中国工程院院士、发展中国家科学院（TWAS，原称第三世界科学院）院士，教育部长江"特聘教授"
。
长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。1997年回国，在分子诊断方面，筛选和研发了新的肝癌诊断标志物及血清检测单克隆抗体，获国内外发明专利；回国后已克隆多个新的肝癌相关基因并阐明了功能；首次发现新的抑制性受体对肝癌细胞生长、凋亡的调控机制和癌基因P28在肝癌的异常信号通路，为肝癌防治提供了新的靶标；分离和鉴定新的酪氨酸磷酸酶3种，提出了新的酶分类方法，得到国际同行公认；发现了受体型磷酸酶PCP-2调控β-catenin介导的肿瘤信号通路，首次阐明Wnt通路中酪氨酸磷酸酶调控的重要作用与作用机理，对酶学研究做出了贡献；克隆了新的抑制性受体家族，与同行合作提出了抑制性受体负调控机制不仅在血液系统，同时也在生物体内多器官存在的新概念。

在Cancer Cell、J.E.M.、Gastroenterology（USA）、Hepatology、Cancer Res.、Nature 和Oncogene等有影响的主流期刊发表论文100多篇，总影响因子650；近五年申报发明专利28项，已获授权10项（国际专利1项）。以第一完成人获国家自然科学二等奖（2006）、何梁何利科技进步奖（2004）、上海医学科技一等奖（2003、2008）和上海市科技进步二等奖（2003）等7项，获2010年爱茉莉太平洋女科学家奖（韩国）、2009年度海内外最具影响力“中国妇女时代人物”、首届五洲女子科技奖、科学中国人（2007）年度人物奖、全国三八红旗手标兵、总后勤部“科技金星”、上海市“十大科技精英”和上海市“优秀学科带头人”等称号。担任国家自然科学基金委员会医学科学部主任、中国工程院医药卫生学部常委会委员、“癌基因及相关基因”国家重点实验室主任、全国生物化学与分子生物学学会副理事长、全军医学科技委员会副主任委员、全军生化专业委员会主任委员。