JBC：解析重要调控子的活性结构

生物通报道：路易斯安那州立大学LSU的科学家们，对活性状态的E6AP（E6相关蛋白）进行了结构分析，这种蛋白是机体内的一个主要调控酶。他们首次向人们展示，活性状态的E6AP由三个不同的蛋白分子组成。这项研究发表在Journal of Biological Chemistry杂志上。

E6AP控制着许多重要的生物学过程，例如神经元在外部刺激下重建细胞连接，特定病毒（人乳头瘤病毒HPV）劫持正常细胞进行复制等。其中，HPV的复制可能最终导致宫颈癌。

“细胞中的小零件能以不同的组合形式实现多种功能，E6AP在神经细胞中通常负责指导大脑发育和神经元重建连接。而后者是神经元可塑性的基础，神经元通过这一机制改变与附近细胞的通讯模式，让个体得以学习新的技能，”LSU的Arthur Haas教授说。Haas教授实验室的Dr. Virginia Ronchi是文章的第一作者。

如果大脑中E6AP出现遗传性的功能缺失，就会引起被称为Angelman综合症的神经发育缺陷。目前，全球每10,000-20,000个新生儿中就有一个患此疾病。Angelman综合症是一种发育性的疾病，患儿表现为严重的智力障碍，因为大脑无法在外界刺激的基础上改变神经连接，也就无法进行“学习”。另外，某些突变会增加大脑中的E6AP活性，导致特定类型的遗传性孤独症谱系障碍ASD。这些都说明，E6AP的功能平衡是大脑正常发育的必要条件。

研究人员解析了E6AP活性状态的结构，并通过数据分析，在其中鉴定了形成三聚体结构的关键分子区域。他们指出，Angelman综合症中的突变会降低E6AP三聚体的稳定性。人们可以在此基础上，开发相应的药物分子，控制E6AP酶的装配和活性。

研究人员还发现，与宫颈癌有关的HPV在劫持正常细胞进行复制时，会合成病毒蛋白E6。这种蛋白能够与E6AP的装配位点结合，通过促进三聚体的形成，显著增强E6AP的催化活性。研究人员利用病毒蛋白E6，逆转了Angelman综合症相关突变所造成的E6AP装配缺陷。

尽管这一发现还不能直接用于治疗Angelman综合症，但研究人员强调，通过促进E6AP装配来治疗一些疾病是可行的。这项研究为HPV疫苗和相关药物开发提供了靶点，可以帮助人们预防和治疗HPV引起的宫颈癌。

“这项研究有助于人们进一步理解E6AP的作用机制，为开发药物治疗宫颈癌和家族性ASD奠定了基础，”Dr. Haas总结道。

 

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The Active Form of E6AP/UBE3A Ubiquitin Ligase Is An Oligomer