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最近十多年来，科学家们已经知道，防御素可中和细菌毒素，但是直到现在也不知道背后的机制。在最近一期的《Immunity》杂志发表的一项研究揭开了防御素中和病原菌释放毒素的作用机制。
生物通报道：防御素（defensins）是很小（15-20残基）富含半胱氨酸的、阳离子蛋白质，属于抗微生物肽的一类。存在于脊椎动物和无脊椎动物。防御素有很强的抗细菌、真菌和具外套膜病毒作用。免疫系统的细胞含有这些肽协助杀死被吞噬的细菌，防御素存于嗜中性粒细胞和几乎所有的上皮细胞。
细菌所释放的毒素，有着延展性的表面，使它们能够穿过宿主细胞的多孔区域，从而为细菌保持活动状态铺平道路。但是相同的延展性会使毒素容易受到免疫系统蛋白的攻击，这些蛋白会结合毒素并使它们失去作用。
这些小蛋白被称为防御素（defensins），是由大约30个氨基酸组成的肽。最近十多年来，科学家们已经知道，防御素可中和细菌毒素，但是直到现在也不知道背后的机制。
虽然研究人员将一种单一防御素用于大多数实验，但是他们的研究以及其他少量研究表明，所有防御素都非常相似，因此都拥有这种能力。这使得防御素成为药物开发的一种很有前途的模型，这些药物可模拟它们的活性并减少病原体的感染力。
在最近一期的《Immunity》杂志发表的一项研究揭开了防御素中和病原菌释放毒素的作用机制。本文资深作者、俄亥俄州立大学化学和生物化学助理教授Dmitri Kudryashov说：“我们研究结果的一个重要部分是，防御素可提供通用型保护。不是每一个单一毒素都将会受到影响，但是许多毒素都会受到影响。”
“它们不如一个获得性抗体反应那么有效，但是后者需要时间。所以当身体第一次遇到一种病原体时，防御素就可提供一种效率稍差但是通用的防护。这就是它们的实力所在。”
防御素是先天免疫系统（当病原体侵入人体时的第一道防线）的一部分。作为抵抗病原体盾牌的两种细胞，在它们意识到它们当中有传染性生物体之后，便会分泌防御素。
在相互作用的另一面，入侵的传染细菌可产生毒素——也是蛋白质，可以到达较远部位，并执行其功能，使宿主条件更有益于细菌存活。一些毒素的技术涉及不稳定的宿主细胞，所以它们无法参与尝试对抗或杀死入侵的细菌。
在之前的一篇论文中，Kudryashov及其同事描述了毒素结构刚度不足如何成为它们成功的一个秘诀，它们可以将自己去折叠，以穿过宿主细胞膜，然后在细胞内另一侧重新折叠成它们的有毒结构。
Kudryashov说：“这是细菌毒素一种非常复杂和聪明的作用方式。许多不同的毒素被远距离释放，正因为如此，中和它们才显得如此重要。”
然而，本研究第一作者、俄亥俄州立大学化学和生物化学科学家Elena Kudryashova称，同样的刚度不足，才使得毒素易受防御素中和作用的影响。
毒素能够通过附着到这些蛋白质上的特定位置，触发错误折叠发生在不恰当的时间，而改变其结构。而防御素可以利用毒素的这种能力。
Kudryashova说：“防御素变成未正确折叠毒素的一部分。它们以这样一种方式融入毒素，这意味着它基本上无法实现其功能。”
为了确认这一机制，研究人员进行了大量的试管实验，利用一种已知的人类防御素，对抗多种传染性细菌相关的毒素，然后利用其他防御素进一步扩展了研究工作。科学家也向实验溶液中加入了盐和其他物质，再现生理条件，以表明防御素在这些情况下会是活跃的。
这项研究证实了防御素识别并禁用细菌毒素的通用能力，也表明防御素似乎限制了它们对毒素的中和行为，而不是其他必须正确运作以保持人体健康的蛋白。这些特征使它们成为有吸引力的药物模型，可能成为对抗耐药细菌的候选药物的一部分。
目前，该研究小组正在检测防御素对抗病毒蛋白的有效性。
（生物通：王英）
延伸阅读：古生菌可能是一个新的抗菌药来源
生物通推荐原文摘要：
Human Defensins Facilitate Local Unfolding of Thermodynamically Unstable Regions of Bacterial Protein Toxins
Summary：Defensins are short cationic, amphiphilic, cysteine-rich peptides that constitute the front-line immune defense against various pathogens. In addition to exerting direct antibacterial activities, defensins inactivate several classes of unrelated bacterial exotoxins. To date, no coherent mechanism has been proposed to explain defensins’ enigmatic efficiency toward various toxins. In this study, we showed that binding of neutrophil α-defensin HNP1 to affected bacterial toxins caused their local unfolding, potentiated their thermal melting and precipitation, exposed new regions for proteolysis, and increased susceptibility to collisional quenchers without causing similar effects on tested mammalian structural and enzymatic proteins. Enteric α-defensin HD5 and β-defensin hBD2 shared similar toxin-unfolding effects with HNP1, albeit to different degrees. We propose that protein susceptibility to inactivation by defensins is contingent to their thermolability and conformational plasticity and that defensin-induced unfolding is a key element in the general mechanism of toxin inactivation by human defensins.
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