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圣朱德儿童研究医院的免疫学家发现，肿瘤利用一种独特的机制来启动调节性T细胞，以保护自己免受免疫系统的攻击。
圣朱德儿童研究医院的免疫学家发现，肿瘤利用一种独特的机制来启动调节性T细胞，以保护自己免受免疫系统的攻击。幸运的是，这种机制不影响肿瘤外的调节性T细胞功能，因此可能限制靶向调节性T细胞的免疫相关毒性。
这一发现为药物治疗提供了希望，可以选择性地关闭肿瘤中的调节性T细胞，使肿瘤更容易受到癌症免疫疗法的影响，这种疗法可以激活免疫系统来杀死肿瘤。研究人员发现，阻断肿瘤相关的调节性T细胞活性可以消除小鼠体内的肿瘤细胞，并使这些细胞对称为抗PD-1疗法的癌症免疫疗法敏感。
这项研究发表在《Nature》杂志上。
一种由肿瘤控制的抵抗免疫系统的代谢途径
调节性T细胞控制免疫系统，防止它在狼疮和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中攻击人体自身组织。
“以调节性T细胞为靶点进行癌症治疗无疑引起了人们极大的兴趣，因为它们是控制肿瘤免疫系统的核心，”通讯作者、圣朱德免疫学系的Hongbo Chi博士说。“但是这种靶向性的风险可能会诱发自身免疫性疾病，因为这些T细胞对于平衡机体的免疫反应至关重要。
“我们的发现是令人兴奋的，因为我们已经确定了一个代谢途径，肿瘤利用它独立地重新编程调节性T细胞，因此，我们认为有可能抑制肿瘤中调节性T细胞活化，从而释放有效的抗肿瘤免疫应答，而不会引发自身免疫毒性。”
一场意外追踪
研究人员通过用黑色素瘤细胞挑战小鼠，然后分析调节性T细胞中哪些基因被开启，从而发现了这一途径。研究人员将肿瘤浸润的调节性T细胞与其他组织中的调节性T细胞进行比较，以比较基因的激活情况。
实验揭示了一个主要的基因开关，它只在肿瘤微环境中的调节性T细胞中被激活。这个开关是一个叫做SREBP的转录因子家族。
Chi说：“我们惊讶地发现这种依赖于上下文的途径在肿瘤微环境中有选择性地发挥作用。”
Seon Ah Lim博士是这项研究的第一作者，他补充说：“令人难以置信的是，我们可以将调节性T细胞的代谢途径作为癌症免疫治疗的靶点，同时保持免疫内环境的平衡。”
研究人员确定，肿瘤特异性调节性T细胞途径在黑色素瘤、乳腺癌和头颈癌一系列癌症中被开启。而在炎症或自身免疫性疾病的动物模型中，肿瘤特异性通路没有被开启。
在调节性T细胞中选择性阻断SREBP通路导致黑色素瘤和结肠腺癌小鼠肿瘤细胞的快速清除。靶向该通路还可降低已建立肿瘤的小鼠的肿瘤生长。阻断该通路对调节性T细胞的增殖或其在体内的整体功能没有影响。
释放抗癌免疫反应
阻断SREBP通路也能在接受抗PD-1免疫治疗的黑色素瘤小鼠中释放出有效的抗肿瘤反应。程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）生化开关是一个检查点开关，通过抑制对肿瘤的免疫反应来保护肿瘤，单独的抗PD-1治疗对小鼠无效。
“抗PD-1治疗目前只对大约20%的癌症患者有效，尽管当它起作用时，这些病例的反应是持久的，”Chi说。“许多儿童癌症对抗PD-1没有反应。我们的实验表明，阻断这一脂质途径对小鼠的致敏作用相当显著。
“虽然我们还有很长的研究道路要走，但这些发现表明，如果我们能够开发出药物来控制癌症患者的这种特定于环境的调节性T细胞途径，我们就能使他们对免疫检查点疗法更具反应性。”
原文检索：Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours. Nature, 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03235-6
（生物通：伍松）
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