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EPFL的科学家们已经使用深度学习技术来设计新的蛋白质，这些蛋白质可以与其他小分子（如激素或药物）的复合物结合，为生物医学分子相互作用的计算设计开辟了一个充满可能性的世界。
2023年，布鲁诺·科雷亚（Bruno Correia）领导的工程学院和生命科学学院蛋白质设计和免疫工程实验室（LPDI）的科学家们在《自然》杂志上发表了一项深度学习管道，用于设计与治疗靶点相互作用的新蛋白质。MaSIF可以快速扫描数百万种蛋白质，根据它们的化学和几何表面特性确定分子之间的最佳匹配，使科学家能够设计出在细胞调节和治疗中起关键作用的新型蛋白质-蛋白质相互作用。
一年半后，该团队再次在《自然》杂志上报道了这项技术的令人兴奋的进步。他们利用MaSIF设计了新的蛋白质结合物，与已知的小分子蛋白质复合物相互作用，如治疗药物或激素。因为这些结合的小分子诱导了这些蛋白质-药物复合物表面性质（“新表面”）的细微变化，它们可以作为“开”或“关”开关，用于精细控制细胞功能，如DNA转录或蛋白质降解。
“我们的想法是设计一种相互作用，其中一个小分子使两个蛋白质结合在一起。一些方法专注于筛选这样的小分子，但我们想设计一种新的蛋白质，它可以与一种确定的蛋白质-药物复合物结合，”LPDI科学家和第一作者之一Anthony Marchand说。
值得注意的是，该团队表明，MaSIF可以无缝地将仅在蛋白质上训练过的蛋白质表面表征（“指纹”）应用于蛋白质-药物复合物产生的新表面。虽然大多数基于学习的蛋白质设计系统只能在自然界的氨基酸构建块上工作，但MaSIF的敏感性和对小分子的通用性意味着它可以用于在工程细胞中设计化学诱导的蛋白质相互作用，用于药物控制的细胞疗法或生物传感器。
小而有力
虽然蛋白质结合看起来就像拼图一样简单，但实际上，蛋白质表面的变化使得很难预测结合事件将如何以及在哪里发生。与之前的研究一样，研究小组设计了新型蛋白质粘合剂，利用MaSIF为表面特征（如正电荷和负电荷、疏水性、形状等）生成“指纹”。然后，他们从数据库中确定互补表面，将蛋白质片段数字化嫁接到更大的支架上，并选择预测最适合其目标的粘合剂。
“这里的不同之处在于，我们假设如果一个小分子与蛋白质结合，产生一个新表面，蛋白质的表面特征就会改变。MaSIF能够以高度的灵敏度捕捉到这种差异，”LPDI博士生和合著者Arne Schneuing说。
该团队通过实验验证了他们的新型蛋白质结合物分别对抗三种药物结合蛋白复合物，其中包括激素黄体酮、fda批准的白血病药物Venetoclax和天然存在的抗生素actionin。利用MaSIF设计的蛋白结合物成功地识别了每种高亲和力的药物-蛋白复合物。研究人员解释说，这是可能的，因为MaSIF是基于适用于蛋白质和小分子的一般表面特征，所以他们能够将小分子特征映射到MaSIF用于蛋白质训练的相同描述符空间。
“MaSIF的参数数量相对较少——大约有7万个，而ChatGPT等大型深度学习系统则有数十亿个。这是可能的，因为我们只使用关键的表面特征，导致高度抽象。换句话说，我们没有给出系统的全貌；只有我们认为对解决问题重要的那一部分，”Schneuing说。
更好地控制CAR-T细胞
这项工作的一个令人兴奋的潜在应用是基于细胞的癌症治疗的精细控制，比如嵌合抗原受体（CAR-T）疗法，它涉及到设计患者的T细胞来更好地靶向他们的癌症。但是在重新注入病人体内后，经过改造的细胞可能会攻击错误的目标——可能会产生有害的副作用——或者可能耗尽它们对抗癌症的能力。在一项概念验证实验中，EPFL团队表明，用MaSIF设计的venetoclax诱导系统在体外有效地开启CAR-T细胞的肿瘤杀伤活性。
“如果你能用小分子开关精确地控制细胞疗法的时空活动，那么你就能真正提高治疗的安全性和有效性，”LPDI博士生、第一作者之一Stephen Buckley总结道。
这项工作是与奥地利科学院生物医学人工智能研究所（AITHYRA）的科学主任Michael Bronstein合作进行的。
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