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本研究针对肺癌中高表达的CD155蛋白,开发了一种基于A5纳米抗体的靶向治疗策略。研究人员通过构建特异性识别CD155的A5纳米抗体(Kd=0.23 nM),证实其能抑制肿瘤迁移(>50%)并通过下调paxillin(PXN)阻断黏着斑信号。进一步将A5纳米抗体与载药脂质体(A5-LNP-DOX)结合,在肺腺癌(LUAD)原位模型和类器官移植瘤中显示出2-3倍的肿瘤靶向性和显著抗肿瘤效果。该研究为CD155-PXN轴驱动的肺癌提供了新型靶向治疗方案。
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比达85%。尽管针对EGFR(表皮生长因子受体)和ALK(间变性淋巴瘤激酶)的靶向药物取得进展,但耐药性和肿瘤异质性仍是重大挑战。CD155(又称脊髓灰质炎病毒受体PVR)作为新兴靶点,在肺腺癌(LUAD)中过表达并与不良预后相关。传统抗体药物存在渗透性差、生产成本高等局限,而源自骆驼科动物的纳米抗体(Nanobody, Nb)因其小分子量(~15 kDa)和优异组织穿透性成为理想替代。
韩国生物科学与生物技术研究院(KRIBB)的研究团队通过噬菌体展示技术筛选出高亲和力抗CD155纳米抗体A5(A5 Nb),其互补决定区(CDR)与CD155形成氢键和疏水相互作用(Kd=1.17 nM)。体外实验显示,A5 Nb选择性抑制CD155高表达细胞(A549/H441)的迁移和侵袭,而对CD155低表达细胞(H460/H520)无效。机制研究发现A5 Nb通过下调黏着斑支架蛋白paxillin(PXN)破坏细胞骨架动态,且CD155与PXN在患者组织中呈正相关(p<1.2e-16,R=0.42),共高表达患者生存期显著缩短(p=0.0018)。
研究采用三大关键技术:1)合成纳米抗体库构建与噬菌体展示筛选;2)DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)脂质体载药(DOX封装效率>65%)与A5 Nb偶联;3)肺原位移植瘤和患者来源类器官(SNU-2867-CO)模型验证疗效。
主要结果
纳米抗体特性验证
A5 Nb在CD155+细胞中内化率达80%(传统抗体仅25%),通过氢键(Ser102-Asp136)和疏水作用(Trp101-Val135)稳定结合CD155,抑制PXN膜定位达4-5倍。
靶向递送系统优化
A5-LNP-DOX粒径54.65±4.6 nm,酸性环境(pH 5.2)释药率提升3.3倍。在A549细胞中摄取量增加2.7倍,凋亡标志cleaved caspase-3显著升高。
体内疗效验证
在肺原位模型中,A5-LNP-DOX使肿瘤生物发光信号降低最显著(p<0.001),肺组织肿瘤面积仅占4%(PBS组40%)。类器官移植瘤重量减少75%,微血管密度(CD31+)和增殖标志Ki67同步下降。
该研究首次揭示CD155-PXN轴在肺癌转移中的调控作用,开发的A5-LNP-DOX兼具靶向性和微环境响应性。纳米抗体技术克服了传统抗体药物的渗透限制,为CD155+肺癌患者提供了潜在治疗选择。未来需在hCD155转基因模型中进一步评估安全性,并探索sCD155(可溶性CD155)对疗效的影响。论文发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》,为纳米抗体在肿瘤靶向治疗中的应用树立了新范式。
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