靶向CD155的A5纳米抗体：肺癌精准治疗与药物递送的新策略

本研究针对肺癌中高表达的CD155蛋白，开发了一种基于A5纳米抗体的靶向治疗策略。研究人员通过构建特异性识别CD155的A5纳米抗体（Kd=0.23 nM），证实其能抑制肿瘤迁移（>50%）并通过下调paxillin（PXN）阻断黏着斑信号。进一步将A5纳米抗体与载药脂质体（A5-LNP-DOX）结合，在肺腺癌（LUAD）原位模型和类器官移植瘤中显示出2-3倍的肿瘤靶向性和显著抗肿瘤效果。该研究为CD155-PXN轴驱动的肺癌提供了新型靶向治疗方案。

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比达85%。尽管针对EGFR（表皮生长因子受体）和ALK（间变性淋巴瘤激酶）的靶向药物取得进展，但耐药性和肿瘤异质性仍是重大挑战。CD155（又称脊髓灰质炎病毒受体PVR）作为新兴靶点，在肺腺癌（LUAD）中过表达并与不良预后相关。传统抗体药物存在渗透性差、生产成本高等局限，而源自骆驼科动物的纳米抗体（Nanobody, Nb）因其小分子量（~15 kDa）和优异组织穿透性成为理想替代。

韩国生物科学与生物技术研究院（KRIBB）的研究团队通过噬菌体展示技术筛选出高亲和力抗CD155纳米抗体A5（A5 Nb），其互补决定区（CDR）与CD155形成氢键和疏水相互作用（K_d=1.17 nM）。体外实验显示，A5 Nb选择性抑制CD155高表达细胞（A549/H441）的迁移和侵袭，而对CD155低表达细胞（H460/H520）无效。机制研究发现A5 Nb通过下调黏着斑支架蛋白paxillin（PXN）破坏细胞骨架动态，且CD155与PXN在患者组织中呈正相关（p<1.2e-16，R=0.42），共高表达患者生存期显著缩短（p=0.0018）。

研究采用三大关键技术：1）合成纳米抗体库构建与噬菌体展示筛选；2）DPPC（二棕榈酰磷脂酰胆碱）脂质体载药（DOX封装效率>65%）与A5 Nb偶联；3）肺原位移植瘤和患者来源类器官（SNU-2867-CO）模型验证疗效。

主要结果

1. 纳米抗体特性验证
   A5 Nb在CD155⁺细胞中内化率达80%（传统抗体仅25%），通过氢键（Ser102-Asp136）和疏水作用（Trp101-Val135）稳定结合CD155，抑制PXN膜定位达4-5倍。

2. 靶向递送系统优化
   A5-LNP-DOX粒径54.65±4.6 nm，酸性环境（pH 5.2）释药率提升3.3倍。在A549细胞中摄取量增加2.7倍，凋亡标志cleaved caspase-3显著升高。

3. 体内疗效验证
   在肺原位模型中，A5-LNP-DOX使肿瘤生物发光信号降低最显著（p<0.001），肺组织肿瘤面积仅占4%（PBS组40%）。类器官移植瘤重量减少75%，微血管密度（CD31⁺）和增殖标志Ki67同步下降。

该研究首次揭示CD155-PXN轴在肺癌转移中的调控作用，开发的A5-LNP-DOX兼具靶向性和微环境响应性。纳米抗体技术克服了传统抗体药物的渗透限制，为CD155⁺肺癌患者提供了潜在治疗选择。未来需在hCD155转基因模型中进一步评估安全性，并探索sCD155（可溶性CD155）对疗效的影响。论文发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，为纳米抗体在肿瘤靶向治疗中的应用树立了新范式。