Cell：运动抗癌，关键在于肠道细菌产生的这种代谢物

美国匹兹堡大学的一项新研究首次揭示了运动如何通过重塑肠道微生物群来改善小鼠的癌症预后并增强其对免疫治疗的应答。

研究人员发现，这些好处是由甲酸盐带来的，这种化合物由运动小鼠的肠道细菌产生，并与黑色素瘤患者的预后更好有关。

这项研究成果于7月9日发表在《Cell》杂志上。

通讯作者、匹兹堡大学医学院免疫学系助理教授Marlies Meisel博士说：“我们知道运动能增强癌症免疫治疗的效果，也知道运动会改变小鼠和人类的微生物组。”

“这项研究将这些点串联起来，展示了肠道微生物组变化如何通过甲酸盐增强免疫系统并提高免疫治疗的效果。这些发现有助于人们设计针对微生物组的新治疗策略。”

研究人员首先比较了规律运动的小鼠和久坐不动的小鼠。运动小鼠在患上侵袭性黑色素瘤时，肿瘤更小，且存活率更高。但当他们使用无菌小鼠或抗生素处理小鼠（杀死肠道微生物群）时，这些好处就消失了。

“我们惊讶地发现，运动的益处来源于微生物群，”匹兹堡大学医学院的Catherine Phelps谈道。她是本文的第一作者。

接下来，研究人员发现，产生这些效应的是细菌产生的化合物或代谢物，而不是细菌本身。通过一种名为SLIDE的机器学习工具，他们确定微生物群产生的甲酸盐是关键因素。

进一步的实验表明，甲酸盐通过增强CD8 T细胞的活性而发挥作用。在黑色素瘤、腺癌和淋巴瘤小鼠模型中，每日口服甲酸盐可显著抑制肿瘤生长并提高存活率。甲酸盐还增强了免疫检查点抑制剂的效果。

“未来，甲酸盐或许可以作为一种辅助疗法，以改善免疫检查点抑制剂在无应答患者中的疗效，”Meisel博士说。

为了探究甲酸盐与人类的相关性，研究团队分析了接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者。结果显示，与甲酸盐水平较低的患者相比，血液中甲酸盐水平较高的患者的无进展生存率更高。

之后，他们开展了粪菌移植（FMT），将体内甲酸盐水平高/低的个体的微生物移植到黑色素瘤小鼠体内。令人惊讶的是，接受高甲酸盐粪菌移植的动物的T细胞活性增强，肿瘤控制得更好。

粪菌移植已被用于改善对免疫治疗无应答的患者的疗效。不过，为何某些“超级供者”的粪菌能带来更好的疗效，目前尚不完全清楚。

“我们希望通过描述代谢标志物来识别FMT超级供者，因为这仍是一个黑匣子，”Meisel博士说。“目前每个人都关注细菌种类，但我们的研究表明，重要的不仅仅是存在哪些微生物，而是它们在做什么以及它们产生了哪些代谢物。”

目前，Meisel博士领导的团队正在研究运动引起的肠道菌群变化是否会在其他疾病（比如自身免疫性疾病）中发挥作用。他们也想了解运动本身是如何影响肠道菌群的。