靶向ANGPTL3/8复合物的单抗LY3475766显著改善混合型高脂血症患者血脂谱：一项I期临床试验

研究人员针对ANGPTL3/8复合物（血管生成素样蛋白3/8）这一关键脂代谢调控靶点，开发了特异性单抗LY3475766。该I期临床试验显示，单次给药可使混合型高脂血症患者甘油三酯降低70%、残余胆固醇降低86%、LDL-C降低32%，同时升高HDL-C 27%，为心血管疾病防治提供了新策略。

高脂血症作为心血管疾病的重要危险因素，其治疗始终面临巨大挑战。传统降脂药物虽能有效降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇），但对甘油三酯（TG）和残余胆固醇的调控效果有限。近年来，血管生成素样蛋白家族（ANGPTL）在脂代谢调控中的作用备受关注，特别是ANGPTL3与ANGPTL8形成的复合物（ANGPTL3/8）被发现能强力抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性——这是水解甘油三酯的关键酶。更值得注意的是，ANGPTL3/8对LPL的抑制强度远超ANGPTL3单独作用，使其成为极具潜力的治疗靶点。

来自Eli Lilly and Company的研究团队在《Nature Medicine》发表了一项突破性研究。他们开发出全球首个特异性靶向ANGPTL3/8复合物的人源单克隆抗体LY3475766，并通过I期临床试验证实其显著改善混合型高脂血症患者血脂谱的卓越效果。这项研究不仅为血脂异常治疗提供了新选择，更揭示了ANGPTL3/8复合物在脂代谢调控中的核心地位。

研究人员采用多项关键技术：1）基于AlivaMab小鼠平台开发全人源单抗；2）氢-氘交换质谱确定抗体结合表位；3）48例混合型高脂血症患者的随机双盲I期试验设计；4）核磁共振波谱分析脂蛋白亚类；5）胆固醇外流能力检测技术。

研究结果
安全性评估
在48例受试者（36男/12女）中，LY3475766表现出良好耐受性，无严重不良事件或治疗相关中止。最常见不良事件为注射部位反应（感觉异常和水肿）、头痛和腹泻。

药代动力学与靶点结合

皮下给药后，LY3475766血药浓度呈剂量依赖性升高，600mg组达峰时间约108小时。靶点结合分析显示，300mg和600mg剂量组血清ANGPTL3/8水平分别增加756%和856%，证实了抗体对靶点的有效中和。

血脂改善效果

600mg剂量组在第15天观察到最显著改善：甘油三酯降低70.4%、残余胆固醇降低85.7%、LDL-C降低31.9%、非HDL-C降低34.9%、ApoB降低29.3%，同时HDL-C升高26.7%。核磁共振分析显示小而密LDL颗粒（sdLDL）减少66.7%，大型HDL颗粒增加119.1%。

机制解析
研究证实LY3475766特异性结合ANGPTL3/8的LPL抑制活性位点，该位点也是ApoA-V（载脂蛋白A-V）的结合区域。与已上市的ANGPTL3抑制剂evinacumab相比，LY3475766对ANGPTL3/8的中和效力更强，且不会影响ANGPTL3对内皮脂肪酶（EL）的抑制作用——这解释了其独特的高HDL-C升高效应。

这项研究具有多重重要意义：首先，LY3475766展现出对致动脉粥样硬化脂蛋白的广谱降低作用，特别是对残余胆固醇的强力调控，这对心血管疾病预防至关重要；其次，该研究揭示了ANGPTL3/8（而非ANGPTL3单独作用）才是调控血浆脂质的关键功能单元；最后，不同于ANGPTL3抑制剂会降低HDL-C的"类效应"，LY3475766能显著升高HDL-C水平，为血脂管理提供了全新策略。

未来需要开展多剂量递增研究以确定最佳给药方案，并进一步探索LY3475766对心血管结局的影响。这项开创性工作为高脂血症治疗开辟了新途径，也为理解复杂脂代谢调控网络提供了重要线索。