靶向EGFR和HER3的双特异性抗体药物偶联物BL-B01D1在转移性食管鳞癌中的1b期临床试验研究

本研究针对免疫治疗进展后的晚期食管鳞癌(ESCC)患者治疗难题，开发了首创新型EGFR-HER3双特异性抗体药物偶联物(ADC)BL-B01D1。北京大学肿瘤医院团队通过1b期临床试验证实，该药物在82例经治患者中展现出29.3%的客观缓解率(ORR)，2.5 mg/kg剂量组疾病控制率达79.2%，同时安全性可控。研究为免疫治疗失败的ESCC患者提供了突破性治疗选择，相关成果发表于《Nature Medicine》。

食管癌作为全球第七大癌症死因，其中食管鳞癌(ESCC)占主要类型。尽管免疫检查点抑制剂(ICIs)联合化疗已成为晚期ESCC标准疗法，但残酷的现实是：约80%患者会产生耐药，二线治疗药物伊立替康的客观缓解率(ORR)不足10%。这种"后免疫治疗时代"的临床困境，如同悬在患者头上的达摩克利斯之剑，亟需新型治疗策略破局。

北京大学肿瘤医院消化道肿瘤团队将目光聚焦于EGFR/HER3这一关键信号通路。既往研究表明，50-70%的ESCC存在EGFR过表达，而HER3作为EGFR的"黄金搭档"，常介导EGFR靶向治疗的耐药。研究人员创新性地设计出BL-B01D1——全球首个同时靶向EGFR和HER3的双特异性抗体药物偶联物(ADC)，其抗体部分采用双特异性设计可同时阻断EGFR-EGFR同源二聚体和EGFR-HER3异源二聚体，而连接的拓扑异构酶I抑制剂Ed-04则如同"精准制导导弹"在肿瘤细胞内释放，实现"双靶点锁定+高效杀伤"的协同效应。

研究团队采用多中心、剂量扩展的1b期临床试验设计，在82例经治转移性ESCC患者中评估2.0 mg/kg和2.5 mg/kg两个剂量组。关键技术包括：RECIST v1.1标准评估肿瘤反应，NCI-CTCAE v5.0记录不良事件，免疫组化(IHC)分析EGFR/HER3表达，以及系统药代动力学(PK)监测。患者队列中95.1%既往接受过PD-1/L1抑制剂治疗，37.8%为一线治疗失败，充分反映了真实世界难治性患者特征。

【主要研究结果】
安全性分析显示：2.5 mg/kg组≥3级治疗相关不良事件发生率为63.3%，主要包括贫血(28.3%)、白细胞减少和血小板减少(各18.3%)。值得关注的是，3例(3.7%)出现间质性肺病，其中1例死亡病例拒绝治疗导致病情恶化，提示需加强呼吸系统监测。

疗效数据令人振奋：全组确认ORR(cORR)达29.3%，其中2.5 mg/kg组提升至39.6%，显著超越传统二线治疗。疾病控制率(DCR)呈现剂量依赖性，2.5 mg/kg组达79.2% vs 2.0 mg/kg组50.0%。生存分析显示2.5 mg/kg组中位无进展生存期(mPFS)5.4个月，中位总生存期(mOS)11.5个月，较历史数据有显著改善。

探索性生物标志物分析发现：尽管几乎所有肿瘤均表达EGFR/HER3，但表达水平与疗效无显著相关性。这提示BL-B01D1可能突破传统EGFR单抗的局限，即使对EGFR低表达患者仍具治疗潜力。

【结论与展望】
该研究确立了BL-B01D1在ESCC中的推荐2期剂量(RP2D)为2.5 mg/kg D1D8 Q3W，其创新性体现在：①首款双靶点ADC克服单靶点耐药；②在免疫治疗失败人群中仍展现显著疗效；③安全性谱与现有ADC类药物相当。目前基于该结果的3期临床试验(NCT06304974)已启动，有望为ESCC二线治疗树立新标准。值得注意的是，研究也存在单臂设计的局限性，未来需在随机对照试验中进一步验证，并探索更精准的生物标志物指导患者筛选。这项来自中国研究团队的原创性成果，为全球食管癌治疗领域提供了重要的"中国方案"。