伊立替康通过抑制AARS1介导的BLM乳酸化修饰和同源重组修复逆转蒽环类药物耐药性

本研究针对肿瘤化疗耐药性这一临床难题，揭示了乳酸代谢重编程通过AARS1介导的BLM蛋白K24位点乳酸化修饰（Kla）促进同源重组修复（HR）的新机制。研究人员发现伊立替康可特异性阻断BLM-K24la修饰，显著增强蒽环类药物在膀胱癌、乳腺癌等多癌种PDX模型中的疗效，相关临床试验（NCT06766266）证实该联合方案安全性良好。该研究为克服肿瘤耐药提供了新型代谢-表观遗传调控靶点。

在肿瘤治疗领域，蒽环类药物（如表柔比星EPI）作为临床常用化疗药物，其疗效常因耐药性出现而大打折扣。据统计，约40%接受蒽环类药物治疗的患者最终会产生耐药性，导致肿瘤复发和进展。这一困境背后隐藏着怎样的分子机制？传统观点认为DNA修复系统过度激活是主要诱因，但代谢异常如何参与这一过程仍属未解之谜。

重庆医科大学附属第一医院的研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表的研究中，首次揭示了乳酸代谢产物通过新型翻译后修饰——蛋白质乳酸化（lactylation）调控DNA修复的全新机制。研究人员发现，耐药肿瘤细胞中异常积累的乳酸会被氨酰-tRNA合成酶AARS1"劫持"，催化DNA解旋酶BLM第24位赖氨酸发生乳酸化修饰（BLM-K24la）。这种修饰如同给BLM装上"防拆标签"，通过阻断E3泛素连接酶MIB1介导的泛素化降解，显著增强BLM稳定性及其与RAD51、DNA2等修复因子的相互作用，最终导致同源重组修复（HR）通路过度活化。

为验证这一发现，研究团队运用了多项关键技术：通过全球乳酸化修饰组学（lactylome）筛选耐药相关修饰位点；建立患者来源异种移植（PDX）模型和细胞系衍生异种移植（CDX）模型；采用表面等离子共振（SPR）和分子动力学模拟验证药物靶点结合特性；开展单臂I期临床试验（NCT06766266）评估治疗方案安全性。

乳酸和乳酸化水平在EPI耐药肿瘤样本及细胞中升高
代谢组学分析显示，耐药膀胱癌患者的复发肿瘤（R-RT）乳酸含量较初治肿瘤（NR-PT）增加2.1倍，伴随整体乳酸化修饰水平上升。免疫组化证实BLM-K24la在复发组织中特异性富集，且高水平患者无复发生存期缩短（HR=2.906, p<0.001）。

抑制乳酸化可逆转EPI耐药性
使用糖酵解抑制剂草酸钠处理耐药细胞后，乳酸化水平下降使EPI敏感性恢复，DNA损伤标志物γH2AX表达增加1.8倍，而HR关键因子RAD51的染色质结合减少63%。

BLM在K24位点的超乳酸化调控蛋白功能并促进HR修复过程
CRISPR-Cas9构建的BLM-K24R突变体稳定性降低，与RAD54结合能力减弱，导致DNA末端切除效率下降41%。分子对接显示K24R突变使BLM蛋白构象RMSD偏移1.40 nm。

AARS1高表达催化BLM乳酸化并诱导蒽环类药物耐药
AARS1敲除使BLM-K24la水平降低72%，而过表达AARS1则使EPI半数抑制浓度（IC₅₀）提高3.2倍。机制上，AARS1通过其催化结构域直接结合BLM，抑制MIB1介导的泛素化降解。

伊立替康靶向抑制BLM-K24乳酸化增强蒽环类药物敏感性
虚拟筛选发现伊立替康与BLM-K24结合自由能达-25 kcal/mol。在PDX模型中，伊立替康（25 mg/kg）联合EPI使肿瘤体积缩小58%，且血清ALT/AST水平无显著变化。I期临床试验显示，56.5 mg/m²伊立替康脂质体联合EPI灌注治疗耐受性良好，主要不良事件为1-2级胃肠道反应。

这项研究开创性地阐明了"乳酸-AARS1-BLM乳酸化-HR修复"轴在化疗耐药中的核心作用，为代谢干预联合化疗提供了新策略。特别值得注意的是，研究团队从基础发现到临床转化的全链条设计——通过修饰组学发现靶点、计算机辅助药物重定位、PDX模型验证，最终完成临床概念验证，这种研究范式对转化医学具有重要借鉴意义。鉴于AARS1-BLM通路在多种癌症中的保守性，该发现可能拓展至其他DNA损伤类药物的耐药逆转研究。