综述：迷幻药与氯胺酮/艾氯胺胺在抑郁障碍中的应用：生物学机制及相关的神经影像学和临床变化

本综述系统回顾了新兴抗抑郁疗法（如氯胺酮/艾氯胺胺和经典致幻剂）的神经机制与临床疗效。文章重点阐述了这些物质如何通过调节关键脑网络（如默认模式网络DMN、中央执行网络CEN、奖赏网络RN）及神经可塑性，快速改善难治性抑郁（TRD）症状，并探讨了其神经影像学（fMRI/PET/MRS）相关改变，为理解其快速起效机制提供了重要视角。

抑郁障碍与现有治疗

抑郁障碍是一种全球常见疾病，影响约2.8亿人，是导致残疾的主要原因之一。根据DSM-5-TR，抑郁障碍包括单次发作抑郁障碍、复发性抑郁障碍等不同类型。一线治疗包括心理治疗和药物治疗，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等。然而，约30-50%患者对现有治疗反应不足，这推动了针对新机制快速起效抗抑郁药的探索。

“抗抑郁革命”：氯胺酮/艾氯胺胺与迷幻药的复兴

氯胺酮（非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体NMDAr拮抗剂）及其S(+)对映体艾氯胺胺，以及经典迷幻药（如裸盖菇素、LSD、死藤水）在治疗难治性抑郁（TRD）方面显示出巨大潜力。它们的作用机制超越传统单胺理论，涉及谷氨酸能、血清素能等多系统调节，并通过脑源性神经营养因子（BDNF）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路增强神经可塑性。

抑郁障碍中的宏观与微观结构改变

神经影像学研究揭示了抑郁患者脑结构的变化，如额叶和顶叶皮层增厚，丘脑、尾状核等体积减小。神经可塑性，即神经系统响应刺激调整其连接的能力，在抑郁病理生理中起关键作用。氯胺酮和迷幻药等快速起效化合物可通过增强海马和前额叶皮层的神经可塑性及调节谷氨酸传递发挥抗抑郁作用。

抑郁障碍相关的脑网络

抑郁障碍与多个脑网络的功能连接异常密切相关，包括情感网络（AN）、奖赏网络（RN）、默认模式网络（DMN）和中央执行网络（CEN）。DMN过度活跃与自我参照思维和抑郁性沉思相关；RN活动低下与快感缺失相关；CEN连接减弱则与认知控制不足相关。

研究结果

临床疗效

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  裸盖菇素：在4项研究中显示可显著减轻抑郁症状，疗效可持续数周，且与神秘体验相关。
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  死藤水：一项开放标签研究显示其可快速改善抑郁症状。
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  氯胺酮/艾氯胺胺：多数研究证实其能快速降低抑郁评分（如MADRS, HAM-D），并表现出抗快感缺失作用。

神经影像学发现

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  裸盖菇素：主要调节DMN活动，降低杏仁核等边缘系统的脑血流量和功能连接，其诱导的DMN“重置”可能与长期抗抑郁疗效有关。
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  氯胺酮/艾氯胺胺：主要作用于前额叶区域（如背外侧前额叶皮层DLPFC、前扣带回皮层ACC），增强前额叶-纹状体回路（如尾状核、伏隔核）的连接，从而改善认知控制和奖赏处理。其还能调节谷氨酸循环，增加脑源性神经营养因子（BDNF）信号。

安全性与耐受性

迷幻药常见呕吐、短暂分离症状；氯胺酮常见头晕、恶心、血压升高等副作用，严重不良事件罕见但需关注。

讨论

裸盖菇素通过“重置”过度活跃的DMN，打破抑郁的僵化思维模式，可能带来长期疗效。氯胺酮则更特异性地作用于前额叶相关网络（如CEN、RN），通过恢复前额叶对边缘系统的自上而下控制，快速改善认知控制和快感缺失。两者均通过增强神经可塑性产生快速抗抑郁作用，但作用网络靶点不同。

研究局限性

当前证据多来自小样本、异质性研究，缺乏长期随访数据和高品质随机对照试验。

结论

裸盖菇素和氯胺酮/艾氯胺胺通过调节不同脑网络快速改善抑郁症状。裸盖菇素直接作用于DMN，而氯胺酮更侧重于前额叶相关网络。这些发现为开发新一代快速起效抗抑郁药提供了重要的神经科学基础。