综述：干扰素作为调控癌细胞可塑性和治疗反应的治疗性因子

癌症干细胞（CSCs）的生存与分化受干扰素（IFN）信号调控，IFN通过JAK-STAT通路影响ISG表达，其作用具有双重性：短期可抑制CSCs并增强免疫应答，但慢性暴露或高浓度可能促进CSC自我更新和免疫逃逸，导致治疗抵抗。临床应用需结合肿瘤微环境特征和IFN作用阈值，开发精准的IFN靶向生物标志物与联合疗法。

Deepakshi Kasat|Sophia Hidalgo|Lu Wang|Jack D. Bui|Magalie Dosset

加利福尼亚大学圣地亚哥分校病理学系，拉霍亚，CA 92093

摘要

癌症干细胞（CSCs）是一小部分但至关重要的肿瘤细胞，其特征是具有自我更新能力、分化潜能以及对癌症治疗的抗性。它们能够在干细胞状态和分化状态之间可逆转换，同时还能进入休眠状态，这些特性决定了它们在肿瘤发生、进展、转移和复发中的作用。在肿瘤微环境中的各种因素中，越来越多的证据表明干扰素（IFNs）是调控CSC命运的关键外源性因素。尽管I型（IFN-α/β）和II型（IFN-γ）干扰素长期以来被认为具有抗肿瘤作用，但最近的研究表明，干扰素信号传导也可能促进CSC的诱导和维持。在这篇综述中，我们总结并批判性地评估了目前对干扰素在调控CSC存活、可塑性和免疫原性方面的复杂作用的理解。我们讨论了干扰素信号传导的阈值、信号传导持续时间以及CSC内在的调控网络如何决定干扰素是抑制CSC还是增强其干细胞特性。通过将机制洞察与治疗潜力和临床结果相结合，我们强调了利用干扰素通路来改进生物标志物和治疗策略以克服CSC驱动的耐药性的新兴机会。

引言

癌症干细胞（CSCs），也称为肿瘤起始细胞，是一类具有自我更新能力、能够分化为不同肿瘤后代以及能够抵抗治疗的肿瘤细胞[1]。尽管在不同类型的肿瘤中CSC的比例各不相同，但它们通常只占肿瘤细胞的一小部分（通常<0.01-4%，在晚期黑色素瘤中可高达25%以上）[2]。尽管数量稀少，CSCs越来越被认为是肿瘤异质性、转移、免疫逃逸、治疗抵抗和癌症复发的主要贡献者[3],[4]。

重要的是，CSCs并不具有固定的特征，而是能够在干细胞样（CSC）和分化（非CSC）表型之间动态且可逆地切换。这种可塑性使肿瘤细胞能够适应不断变化的环境条件，使它们能够重新获得干细胞特性以维持CSC库，或者相反地失去干细胞特性以产生异质性的肿瘤细胞群体。这些表型变化通常与上皮-间质转化（EMT）和间质-上皮转化（MET）有关，这些可逆过程统称为上皮-间质可塑性（EMP）。EMT有助于CSC在肿瘤内的迁移并通过血液循环扩散，而MET对于转移性CSC来说尤为重要，因为它们需要重新获得在远处部位形成继发性肿瘤所需的上皮特性[5],[6]。同时，CSCs还可以进行不对称分裂，产生一个干细胞样细胞和一个具有强增殖能力的分化肿瘤细胞。CSCs引发肿瘤的能力已经通过移植研究得到验证，研究表明即使数量有限的CSCs也能产生异质性肿瘤[6],[7]。此外，在多种癌症中，CSCs常常利用可逆的休眠状态来逃避针对增殖细胞的癌症治疗（例如化疗），从而以微量残留疾病的形式持续存在，并最终在初次治疗后的几年内导致复发[8],[9]。根据其特定特征，CSCs表现出高水平的干细胞相关因子和生存因子表达，如SOX2、NANOG和OCT4。细胞表面和细胞内标记物如CD44、CD24、CD133、ALDH1和CXCR4（循环中的CSCs）常用于识别各种人类癌症中的CSCs[10],[11]。然而，这些标记物的相关性和特异性可能因肿瘤类型而异，这可能会使检测变得复杂[11]。

在外部信号中，干扰素（IFNs）已被证明是调控CSC命运的重要因素。干扰素分为三种类型：I型（IFN-α、β、ε、κ、ω）、II型（IFN-γ）和III型（IFN-λ），其中I型IFN-α/β和II型在癌症免疫背景下研究最为广泛[12]。IFN-α/β主要由髓系细胞、上皮细胞和成纤维细胞产生，而IFN-γ主要由活化的效应细胞（如T细胞和NK细胞）分泌。虽然IFN-α/β和IFN-γ都具有抗肿瘤作用，但当这些信号持续存在或被肿瘤细胞利用时，它们也可能促进肿瘤进展和免疫逃逸。通过影响CSC的存活、可塑性和免疫相互作用，干扰素代表了一个双刃剑般的细胞因子轴，其效果必须根据具体情况谨慎管理才能实现成功的治疗应用。

在这篇综述中，我们探讨了干扰素如何直接作用于肿瘤细胞以调节其发育，调控CSC的可塑性并影响治疗结果。我们研究了干扰素对CSC的双重、依赖情境的效果，并提供了可能为基于干扰素的生物标志物和治疗策略的战略开发提供信息的机制见解。通过了解决定干扰素是抑制还是促进CSC的条件，我们试图明确潜在的局限性和临床机会，为优化针对CSC介导的耐药性的疗法和生物标志物奠定基础。

部分摘录

经典的IFN/STAT1信号传导

虽然IFN-α和IFN-γ激活不同的受体复合物，但在转录和功能水平上存在显著的重叠，因为这两种类型的干扰素都通过激活JAK1/2-Tyk2–STAT信号通路来上调干扰素刺激基因（ISGs）。IFN-α通常会激活STAT1和STAT2的磷酸化，随后STAT1和STAT2与IRF9结合形成磷酸化的ISGF3（p-ISGF3）复合物，该复合物会结合ISG启动子中的ISRE元件。相比之下，IFN-γ主要激活STAT1

CSCs对干扰素反应性的关键决定因素

尽管IFN-α和IFN-γ激活的信号通路有重叠，但它们对CSC的影响高度依赖于具体情境，受到干扰素浓度、暴露时间（急性与慢性）以及CSC内在特征（包括转录、表观遗传和代谢状态）的影响。这些因素决定了干扰素是促进肿瘤抑制（通过诱导肿瘤细胞凋亡）还是促进CSC适应和免疫逃逸（图2）。

富集CSC的肿瘤中的干扰素特征

生物标志物对于评估肿瘤微环境的当前状态至关重要，有助于预测治疗反应、患者分层和治疗策略的优化。尽管肿瘤内的干扰素特征越来越被认为是预测癌症患者治疗反应和临床结果的宝贵生物标志物，但不同的干扰素特征在生物学效应上可能存在显著差异。

结论与未来展望

尽管基于干扰素的策略具有治疗潜力，但它们面临若干挑战。由于CSCs的固有异质性和不同类型肿瘤对干扰素的反应差异，这些策略的预测能力受到限制，从而降低了现有生物标志物的可靠性。治疗挑战包括对非靶组织的意外影响、全身毒性以及受肿瘤微环境因素影响的情境依赖性结果。关于具体机制仍存在重要的知识空白。

伦理批准和参与同意

不适用。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本手稿中的图表是用BioRender制作的。

出版同意

不适用

Deepakshi Kasat是位于加利福尼亚州圣地亚哥的Elsie Biotechnologies的研究员，她专门从事开发用于评估反义寡核苷酸治疗安全性和有效性的高通量筛选策略。她拥有加利福尼亚大学圣地亚哥分校的生物工程硕士学位和印度Thadomal Shahani工程学院的生物技术学士学位。在攻读硕士学位期间，她研究了I型干扰素在癌症干细胞和免疫中的作用。