每年，全球有数以百万计的家庭满怀期待地迎接新生命的到来，然而出生缺陷的阴影却始终存在。在中国，出生缺陷的总发生率约为5.6%，这意味着每年约有90万新增病例。面对这一严峻挑战，中国政府高度重视出生缺陷的三级预防措施。随着产前诊断技术的飞速发展，拷贝数变异测序(CNV-seq)和全外显子组测序(WES)等新型技术应运而生，为检测染色体微缺失和微重复提供了有力工具。
在产前遗传学检测中，临床医生常常会遇到一个棘手的难题：意义不明确的拷贝数变异(VUS)。这类变异既不能被明确归类为致病性，也不能被认定为良性，如同遗传学领域的“灰色地带”。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)的分类标准，遗传变异被分为五类：致病性(P)、可能致病性(LP)、意义不明确(VUS)、可能良性(LB)和良性(B)。其中，VUS的解读最为困难，因为它缺乏足够的人群数据来明确其临床意义。当孕妇的胎儿被检测出VUS时，是否继续妊娠就成为了一个极其艰难的决定，给无数家庭带来了巨大的心理压力和决策困境。
为了解决这一临床难题，洛阳市妇幼保健院遗传与产前诊断科的王亚男教授团队开展了一项深入研究，旨在探讨VUS对妊娠结局和胎儿的实际影响。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》期刊上，为这一领域提供了宝贵的临床证据。
研究人员主要采用了拷贝数变异测序(CNV-seq)技术对胎儿样本进行检测，并结合亲源分析来追溯VUS的来源。研究纳入了2020年11月至2023年9月期间在洛阳市妇幼保健院接受羊膜穿刺术的3657名孕妇。当胎儿检测发现VUS时，建议父母进行亲源分析以确定VUS是遗传性还是新发(de novo)变异。随后，研究人员通过电话随访的方式追踪妊娠结局，并在新生儿1-2岁时进行临床评估，以确定是否存在任何疾病证据。
CNV分析结果
在3657例胎儿样本中，共鉴定出303例(8.29%)VUS和120例(3.28%)致病性/可能致病性(P/LP)CNVs。其中132例(3.61%)胎儿的父母同意进行亲源分析。研究发现，绝大多数VUS(118例，89.39%)为遗传性(52例来自母亲，54例来自父亲，10例同时来自父母)，仅有14例(10.61%)为新发VUS，另有2例(1.52%)同时存在新发和母源成分。
遗传性VUS胎儿的妊娠管理决策
对118例遗传性VUS胎儿的临床调查显示，主要的临床指征包括：超声软指标异常(30例)、母体血清筛查高风险(44例)、无创检测高风险(7例)、高龄产妇(28例)、母体染色体异常(4例)和不良孕产史(5例)。在电话随访中，13例失访，其余105例孕妇选择继续妊娠。其中3例携带遗传性VUS的胎儿在出生后发现异常，但研究未观察到这些临床表现与所携带的遗传性VUS之间存在关联。
新发VUS胎儿的妊娠管理决策
在14例新发VUS胎儿中，2例失访，2例选择终止妊娠。其中一例胎儿携带7号染色体微缺失，临床表现为自闭症；另一例胎儿在1p21.1p13.3区域存在5Mb缺失，临床表现未知。其余10例孕妇选择继续妊娠，婴儿在出生后10个月内未发现可检测的疾病表型或症状。
研究结论与讨论部分指出，大多数被归类为VUS的CNVs对新生儿健康可能没有临床影响。亲源分析为解读VUS提供了关键证据，显著改善了临床咨询质量。建立胎儿VUS数据库、实施动态追踪和随访至关重要，这将为临床决策提供更有力的证据基础。研究局限性包括随访时间不足和部分新生儿临床随访不完整。未来需要延长观察期至2-4岁，并建立本地CNV数据库来系统积累数据，从而更好地区分良性CNVs与致病性CNVs。
这项研究的重要意义在于它为临床医生处理VUS提供了实践指导，表明亲源分析应作为标准流程纳入VUS的临床管理。当发现VUS时，结合胎儿超声结果和亲源分析结果，可以为孕妇提供更为精准的风险评估，从而减轻焦虑，支持她们做出更加知情的妊娠决策。随着更多数据的积累，我们有望逐步缩小遗传学中的"灰色地带"，让更多家庭能够更加安心地迎接新生命的到来。
