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蛋白质组学分析揭示肌层浸润性膀胱癌的生物学异质性及铂类化疗反应差异

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研究人员针对肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者铂类新辅助化疗（NAC）疗效差异的机制问题，通过蛋白质组学技术分析107例患者的FFPE组织样本，鉴定出4种具有独特生物学特征和化疗反应模式的蛋白质组亚型（CC1-Luminal至CC4-Stroma-rich），并发现肿瘤内异质性（ITH）与预后显著相关。该研究为MIBC精准治疗提供了分子分型依据和潜在靶点（如MTOR、PARP），发表于《Nature Communications》。

膀胱癌治疗的困境与突破
肌层浸润性膀胱癌（MIBC）是泌尿系统最致命的恶性肿瘤之一，尽管铂类新辅助化疗（NAC）联合根治性膀胱切除术是标准疗法，但仅5-7%的患者获得生存获益，且40%患者出现严重毒性反应。更棘手的是，目前缺乏预测化疗反应的生物标志物，导致许多患者承受无效治疗的风险。这种"一刀切"的治疗模式，亟需通过分子层面的解析来打破僵局。

加拿大不列颠哥伦比亚大学等机构的研究团队在《Nature Communications》发表了一项开创性研究。他们利用先进的SP3-CTP串联质谱技术，对107例MIBC患者的化疗前后组织进行蛋白质组学分析，首次系统描绘了MIBC的蛋白质景观及其动态演变规律，为精准治疗提供了新视角。

技术方法精要
研究采用11-plex TMT标记的LC-MS/MS技术，对278份样本（包括107例NAC前TUR标本、55例配对RC标本和25例NMIBC对照）进行全局蛋白质组检测。通过ConsensusClusterPlus对25%变异度最高的蛋白质进行分型，结合CIBERSORTx免疫浸润分析和GSEA通路富集。验证阶段使用匹配的TMA组织芯片进行IHC评分，关键发现通过独立队列验证。

分层解析研究结果

1. 化疗前蛋白质组揭示四类MIBC亚型
研究团队在化疗前标本中鉴定出4个具有临床意义的亚型：

• CC1-Luminal（39%）：高表达PPARG、FOXA1等腔型标志物，线粒体代谢活跃，病理完全缓解率高达50%，5年生存期最优（113.5个月）
• CC2-Nuclear（7%）：富含RNA结合蛋白和组蛋白甲基化酶，80%病例达到病理完全缓解，但样本量较小
• CC3-Basal（19%）：CD44⁺/KRT5⁺基底型，免疫浸润显著（尤其单核细胞），化疗耐药性强，中位生存期仅15.6个月
• CC4-Stroma-rich（35%）：COL1A1⁺/DES⁺基质富集型，ECM重构特征明显，预后介于腔型与基底型之间

2. 化疗后的蛋白质组重塑
对55例化疗后残留肿瘤的分析显示：

• 整体呈现ECM增加（如CTHRC1↑3.2倍）和角化减弱趋势
• 耐药肿瘤中鉴定出4个新亚群，其中PN-CC1（神经内分泌样）高表达PARP1/2和MTOR，提示靶向治疗潜力
• 差异蛋白分析发现SOD1（抗氧化）和FN1（基质蛋白）等铂类耐药相关靶点

3. 肿瘤异质性的临床价值
多区域取样揭示：

• 高ITH组（Euclidean距离>21）的化疗反应率显著低于低ITH组（p=0.029）
• ITH评分与生存显著相关（RFS p=0.0056），可能成为新型预后指标

4. 跨组学整合发现
蛋白质-RNA联合分析显示：

• 基底型（CC3）在蛋白和RNA层面高度一致（94%符合Ba/Sq亚型）
• 基质型（CC4）存在显著转录-翻译差异，提示转录组可能低估基质影响

临床转化启示
这项研究建立了首个基于蛋白质组的MIBC化疗反应预测框架，其价值体现在：

1. 诊断层面：SNCG（腔型标志）的IHC验证成功（R=0.79），为临床分型提供实用工具
2. 治疗层面：发现PN-CC1亚型对PARP抑制剂敏感，PN-CC4亚型适合抗NECTIN4疗法
3. 预后层面：ITH评分和基质特征可优化患者分层

研究创新性地揭示了蛋白质组在克服转录组局限性方面的独特优势——如准确反映基质含量、捕获翻译后调控信息等。未来需要在前瞻性临床试验中验证这些生物标志物，并探索其与免疫治疗的协同作用。这项工作为实现MIBC的"精确打击"治疗策略奠定了分子基础。

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