衰老生物学的创新：ARDD 新兴科学与技术研讨会亮点

马克西米利安・昂弗里德、托马斯・施毛克 - 梅迪纳、尼尔・D・阿明、爱德华・S・博伊登、格奥尔格・富伦、景东・杰基・韩、雅各布・H・汉纳、英德拉・赫肯巴赫、康斯坦丁・霍多谢维奇、丽莎・梅尔顿、埃马德・穆恩达尔巴里、文泰锡、沙哈夫・佩莱格、安德斯・桑德伯格、施凌燕、丹妮拉・巴库拉、阿列克谢・扎沃罗科夫、莫滕・谢比 - 克努森

近几十年来，生物老年学领域通过一系列重要研究得以确立。然而，尽管早期取得了突破，但在理解衰老过程方面的进展一直较为缓慢。为推动该领域的发展，可能需要新的方法和技术来解开衰老的复杂性。本次会议汇聚了顶尖科学家和创新者，共同探索一些新兴方法，并在四个关键会议环节中展示了突破性进展，最后以小组讨论结束。

第一个会议环节聚焦于利用人工智能推动我们对复杂生物现象的理解。来自北京大学的杰基・韩展示了其最新研究成果，运用他们的 3D 面部地图技术对两个不同人群的年龄进行预测：一个是加纳人群，另一个是中国人群。她的研究结果显示，虽然这两个人群在 3D 面部深度轴上的衰老情况相似，但非洲人群在其种族共有的 3D 面部衰老时钟上表现出更慢的衰老速度。尽管加纳的平均预期寿命低于中国，但她的团队发现，亚洲人身上与非洲人相似的免疫相关过程可能会使面部外观呈现出更年轻的状态，例如面部看起来更紧致、更上扬。最后，他们发现与非洲人特征相关的基因与免疫过程有关，如中性粒细胞脱颗粒。她的团队目前正利用这项技术研究衰老的表型生物标志物，以更广泛地理解人类衰老及其变异性。

关于衰老的标志，该领域一直存在的一个问题是缺乏衰老细胞的特异性生物标志物。来自哥本哈根大学的英德拉・赫肯巴赫通过深度学习，基于细胞核形态来区分衰老细胞，从而应对这一挑战。这一方法有一个令人惊讶的应用，即用于乳腺组织以预测癌症。该团队发现，他们训练的两个模型与乳腺癌的诊断后情况显著相关，并且当其中一个模型与盖尔评分相结合时，他们能够找到更强的优势比。该团队还发现，通过他们的模型，还可以从良性乳腺疾病预测癌症的发展风险。

最后，随着大型语言模型（LLMs）等工具的兴起，罗斯托克大学医学中心的格奥尔格・富伦与新加坡国立大学的布莱恩・肯尼迪合作，展示了关于使用这些工具制定基于人工智能的长寿建议的新见解。该模型需要有效地评估干预措施，同时考虑到患者（或寻求建议的健康受试者）的情况。因此，受试者需要提供生物标志物谱，而大型语言模型必须适当地考虑这些信息。此外，会议还讨论了使用大型语言模型设计有效的长寿研究。特别是，当向 GPT4o 询问长寿研究设计时，它返回的标准设计主要围绕饮食和锻炼，因为这些最能反映训练数据分布的 “短头” 部分。然而，通过适当引导，可以获得例如测试表观遗传年轻化干预措施的设计。或许创建一个由人类和大型语言模型共同贡献和评估的优秀设计 “排行榜” 是值得的。这项工作强调了根据患者特征量身定制干预措施的重要性，以及在设计长寿研究时考虑研究人群和可行性等关键因素的必要性。

随着我们对神经科学的认识不断加深，前沿技术和理念为解决神经退行性疾病和衰老问题提供了新途径。本会议环节深入探讨了一系列创新方法，旨在在衰老过程中保护甚至增强大脑功能。

来自斯德哥尔摩未来研究所的安德斯・桑德伯格对 “思维上传” 的技术和哲学含义进行了发人深省的分析。桑德伯格对 “思维上传” 这一术语表示保留，因为它对思维的本质预设了太多内容（全脑模拟更为准确）。他概述了实现这一目标所需的几个假设，如对物理过程的依赖、计算需求以及尺度分离的存在。他提出的一个特别有趣的假设是 “以大脑为中心”，即对身体进行与大脑相同分辨率的模拟对于心理模拟的成功并非至关重要。模拟的分辨率（在空间、时间和复杂性方面）不必处处相同。桑德伯格提到了过去二十年的主要技术里程碑，包括蓝脑计划和扩展显微镜（ExM）等进展。虽然计算能力和扫描技术取得了显著进步，但桑德伯格认为真正的挑战在于将这些发展整合到一个全面、结构化的流程中。在他的演讲之后的讨论进入了哲学领域，有人提出这些科学进展甚至可能有助于解决关于意识和身份的古老哲学问题。

来自斯坦福大学的尼尔・阿明提出了一种不同的方法，专注于神经替代疗法来对抗与年龄相关的脑部疾病。他强调，在帕金森病等疾病中，神经元会逐渐丢失，因此替换神经元对于治疗至关重要。阿明强调了 ASPIRO 和 STEM - PD 等临床试验，这些试验正在研究帕金森病患者的神经元替代疗法。然而，该领域的一个主要挑战在于大脑细胞的高度多样性，尽管相对较少的形态发生素指导这些细胞类型的分化。为了克服这一问题，阿明设计了一个流程，优化形态发生素暴露的关键参数，如时间、浓度和持续时间，以产生特定的细胞类型。这个工具不仅增进了我们对大脑发育、病理学和衰老过程的理解，还有望改善类器官生成和细胞移植疗法。

在本会议环节的最后，哥本哈根大学的康斯坦丁・霍多谢维奇探讨了精神疾病的复杂挑战，特别是在大脑发育和成熟过程中，心理健康问题如何由各种风险因素引发。他的团队对精神分裂症患者大脑皮层进行的单核 RNA 测序揭示了一个此前未被探索的转录因子网络。他提出，空间转录组学（一种绘制组织内基因表达模式的技术）可能成为解开衰老大脑中发生的复杂变化的关键工具，这不仅可能为心理健康提供新的见解，还能为衰老过程中特定的认知变化提供新视角。最后，他提出大规模应用单细胞和空间数据如何有助于改善药物靶点识别和临床前研究。

随着生物老年学领域的不断扩展，人们正在探索一系列新兴技术，以应对衰老及其相关生物学限制带来的挑战。本会议环节重点介绍了一些开创性的新方法，这些方法可能会重塑我们对器官保存、组织力学和再生医学的认识。

来自伯明翰大学的若昂・佩德罗・德・马加良斯在会议开始时谈到了器官移植中的关键挑战，他强调实际利用的可移植心脏仅占 30%，可移植肺仅占 20%。他指出冷冻保存是一种潜在的解决方案。虽然胚胎可以冷冻数十年，但更大器官的冷冻保存仍然难以实现，更不用说整个人体了。德・马加良斯强调了人工智能在发现新的冷冻保护剂方面的作用，这可能会在冷冻保存领域带来突破。这在生殖医学、器官库、太空旅行甚至人类医学生物稳定等领域都具有深远意义。有趣的是，德・马加良斯指出，冷冻保存的问题比衰老本身更直接，因为其挑战更清晰、更易理解，而对于衰老，人们甚至在拼写（aging/ageing）上都未达成共识。

随着生物体的衰老，其细胞会经历机械变化，这些变化会影响蛋白质结构、细胞迁移、组织完整性和血管僵硬度。伦敦大学学院的埃马德・穆恩达尔巴里描述了这些变化，以及如何使用牵引力显微镜和原子力显微镜（AFM）等技术来追踪它们。在神经学领域，原子力显微镜已被用于获取中枢神经系统组织力学的高分辨率图像。例如，穆恩达尔巴里的研究表明，在阿尔茨海默病模型中，某些脑区的组织会变软。此外，他还探索了 “芯片器官” 系统的使用，该系统允许研究 3D 细胞间相互作用，并可纳入趋化因子和流动梯度。作为动物模型的替代方案，这些系统可能对进一步理解器官随年龄增长所经历的生物力学和结构变化至关重要。

来自魏茨曼科学研究所的雅各布・汉纳提出了一种有前景的再生医学方法。在先前的研究中，汉纳展示了如何通过从小鼠身上提取皮肤细胞、对其进行重编程以纠正基因突变，然后将其作为造血干细胞重新植入，来纠正镰状细胞贫血。然而，汉纳讨论了这一过程中的一个关键挑战：从患者身上提取的多能细胞在体外分化为高级胚胎模型。这个过程绕过了囊胚阶段，从而减轻了关于此类模型非法植入的潜在伦理问题，因为任何哺乳动物的囊胚后实体都无法植入子宫。他认为，为了实现用于细胞替代疗法的适当体外重构，细胞需要从原始状态开始培养，然后使用体外培养装置分化为胚胎样模型。在原始多能性状态下，DNA 甲基化会重置，因此基于 DNA 的 “衰老表观遗传时钟” 在原始多能细胞中也会重置。内部开发的装置是一个复杂的培养箱系统，有利于子宫外的高级胚胎样生长，因为它可以控制压力、温度、氧气、营养物质等参数。该装置不断旋转以避免发育中的胚胎模型不必要的附着，并针对不同的发育阶段提供不同的解决方案。最近，使用这种方法已经能够模拟小鼠原肠胚形成、神经胚形成和器官发生的关键发育阶段，形成类似跳动心脏的结构、肠道和脑区。这可能为未来更有效的细胞疗法和离体器官发育铺平道路，特别是针对器官移植方面的问题。

会议的最后一个环节深入探讨了先进的技术创新，这些创新有望改变我们对生物系统的理解和控制。首先，来自麻省理工学院的埃德・博伊登在会议开始时指出，在获取面向事实的数据以对生物系统进行准确计算机建模方面存在三个关键挑战：（1）绘制分子及其相互作用；（2）控制高速信号动态；（3）观察这些动态。为了解决第一个挑战，博伊登讨论了扩展显微镜（ExM）的使用，该技术可以使生物样本均匀扩展，从而将分辨率提高到纳米级，并能够对细胞和组织进行详细的 3D 重建。为了控制高速动态，他强调了光遗传学技术，通过转基因可以在时间上精确地光激活特定途径，如靶向神经元的电活动。最后，为了观察这些复杂的动态，博伊登介绍了一种新型荧光报告系统，该系统利用自组装肽形成簇，能够在活细胞内的不同点监测不同的信号。他还提出了一种方法，通过将不同信号与具有不同切换速度的荧光团相关联，来区分同时出现的信号，从而可以通过数学方法将记录的数据解混为单个信号。这些工具有可能整合起来收集数据，以支持生物系统的模拟。

来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校的施凌燕随后讨论了整合三种显微镜技术来研究新陈代谢。施凌燕指出了三个主要挑战：缺乏分子特异性、需要超分辨率成像以及区分新合成分子和预先存在分子的能力。她展示了如何通过先进的显微镜技术应对每个挑战。首先，通过使用拉曼光谱，她解释了如何以无标记的方式检测独特的分子特征，如追踪胆固醇。为了提高分辨率，她应用了 A - PoD 显微镜，该技术利用荧光开关优化可视化效果。最后，施凌燕介绍了一种生物正交无标记受激拉曼散射（SRS）显微镜，它可以区分新分子和预先存在的分子，这可能使研究人员能够追踪关键的生物过程，如自噬（衰老过程中的一个关键功能）。

来自 J. 克雷格・文特尔研究所的文泰锡提出了一种创新方法，通过对肠道微生物组进行基因工程来对抗衰老的一个标志 —— 菌群失调。他的团队开发了一种基于 CRISPR 引导的 RNA 的菌株特异性细菌杀伤技术，能够高精度地靶向特定微生物。这种方法可以通过选择和控制合适的微生物菌株来促进肠道健康，从而实现对肠道中特定细菌的靶向清除。文泰锡指出，治疗不同的与衰老相关的疾病可能需要不同的微生物谱，因此优化这些干预措施将是它们在临床上取得成功的关键。

最后，来自德国农业生物研究中心（FBN）的沙哈夫・佩莱格表示，我们的生物寿命可能受到内在限制，而显著延长寿命的唯一途径可能是通过合成重新设计。佩莱格讨论了 “动物模型 2.0” 的概念，即经过基因改造升级用于衰老研究的动物。例如，他讨论了修改来自黄斑小球腔菌（Mac）或细菌视紫红质（Br）的光激活质子泵，并将它们与哺乳动物靶向序列线粒体和哺乳动物跨膜结构域融合，最终重新利用它们的功能作为 ATP 合成的一部分，他的工作重点是利用光遗传学整合这些新系统用于能量转换。此外，他还讨论了使用其他生物体（如植物）的基因来对抗动物体内蛋白质聚集等问题的想法。他强调，这些干预措施可能会彻底改变生物学，但仍然存在重大挑战，包括如何长期控制合成基因的表达以及如何确保这些蛋白质在体内的最佳存在。

2024 年 ARDD 新兴科学与技术研讨会为探索解决生物学挑战的非常规方法提供了一个独特的平台。研讨会以由《自然生物技术》的丽莎・梅尔顿主持的小组讨论结束，施凌燕、文泰锡、埃德・博伊登和雅各布・汉纳参与了讨论。小组强调了关注代谢系统的动态和相互关联性质的必要性，摒弃线性的 “A 到 B 到 C” 模型，转向对生物过程更系统的理解。

此外，讨论还突出了现有技术和资源的利用不足，小组成员强调了提高对技术可行性认识的重要性。例如，一个令人惊讶的知识空白是许多动物缺乏完整的基因组序列，如果解决这一问题，可能会显著推动研究进展。最后，小组指出了高通量系统的未来以及新兴的单蛋白质测序领域，这两者都被视为变革性工具，可能会彻底改变我们理解和操纵生物系统的能力。

本研究期间未生成或分析任何数据集。

（此处省略参考文献内容，因内容较多且主要是标注原文引用出处，如需完整翻译请继续向我提问）

2024 年 8 月 26 日，一场关于衰老生物学领域新兴科学与技术的研讨会在丹麦哥本哈根大学的蒙克地窖举行，作为第 11 届衰老研究与药物发现会议的一部分。本会议报告总结了讨论的主题。

马克西米利安・昂弗里德和托马斯・施毛克 - 梅迪纳贡献相同。马克西米利安・昂弗里德组织并推动了研讨会的进行，并修改了草稿。托马斯・施毛克 - 梅迪纳撰写了原始草稿。尼尔・D・阿明、爱德华・S・博伊登、格奥尔格・富伦、景东・杰基・韩、雅各布・H・汉纳、英德拉・赫肯巴赫、康斯坦丁・霍多谢维奇、丽莎・梅尔顿、埃马德・穆恩达尔巴里、文泰锡、沙哈夫・佩莱格、安德斯・桑德伯格、施凌燕展示了他们的工作并修改了草稿。丹妮拉・巴库拉、阿列克谢・扎沃罗科夫和莫滕・谢比 - 克努森是 ARDD 会议的主要组织者，该会议促成了此次研讨会，他们也对草稿进行了修改。

作者声明不存在利益冲突。

通信和材料请求应发送至马克西米利安・昂弗里德或莫滕・谢比 - 克努森。

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© 作者 2025 年