一、研究背景
在生命的繁衍过程中，生育是至关重要的环节，而辅助生殖技术为众多不孕不育家庭带来了希望。促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）在生殖领域扮演着关键角色，它是一种由垂体腺以脉冲方式释放的二聚体糖蛋白，通过与促黄体生成素 / 绒毛膜促性腺激素受体（Luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor，LHCGR）结合，调节性腺的多种功能，对卵泡生长、卵母细胞成熟、排卵以及颗粒细胞的黄体化都有着重要作用。不仅如此，LH 和绒毛膜促性腺激素（hCG）还作为药物应用于辅助生殖中的控制性卵巢刺激（Controlled ovarian stimulation，COS），以支持卵泡刺激素（FSH）的作用。
然而，在实际应用中，问题接踵而至。不同个体对 COS 的反应存在差异，部分女性可能出现卵巢过度刺激综合征（OHSS），这是一种可能危及生命的疾病，表现为卵巢对促性腺激素的过度反应，出现多个卵泡发育、腹水以及血栓形成等症状；而另一些女性则可能出现卵巢反应不良，导致辅助生殖技术的效果不佳，甚至不得不放弃体外受精（IVF）治疗。此外，LH 和 LHCGR 存在多种基因多态性，这些变异会影响个体对 COS 的反应，以及疾病的易感性和不良事件的发生风险。但目前，关于这些基因多态性如何影响 COS 的具体机制尚不明确，临床研究也相对匮乏，这使得优化 COS 的临床结果和避免不良事件变得困难重重。
为了深入了解 LH 和 LHCGR 的作用机制，探索基因多态性与 COS 效果之间的关系，推动辅助生殖技术的发展，研究人员开展了一系列研究。
二、研究概况
本次研究未明确提及具体研究机构，研究成果围绕 LH 和 LHCGR 展开，从多个方面深入探究了它们在生殖过程中的作用机制、基因多态性的影响以及在临床应用中的价值，为辅助生殖技术的优化提供了理论依据。目前该研究成果尚未提及发表在具体期刊。
三、研究方法
研究人员主要通过文献研究法进行此项研究。他们在 PubMed、Scopus、Embase 和 ISI Web of Science 数据库中进行全面检索，检索词涵盖 “LHCGR”“LH”“polymorphisms”“genetic variants”“ART”“IVF”“polycystic ovarian syndrome” 和 “PCOS” 等，时间跨度从数据库建立至 2024 年 1 月，且未对语言进行限制。通过对这些文献的综合分析，梳理出 LH 和 LHCGR 在分子通路、体内作用、基因多态性影响以及临床应用等方面的研究进展和成果。
四、研究结果
LH 信号通路的体外研究 ：LHCGR 属于 7 - 跨膜 A 类 G 蛋白偶联受体（GPCR），激素与受体细胞外结构域结合后，会引发 “推 - 拉” 运动，激活多个细胞内信号级联反应。研究发现，LHCGR 可介导环磷酸腺苷（cAMP）和细胞内 Ca²⁺浓度升高，还能促进性激素的产生。cAMP 和 Ca²⁺分别通过不同的 G 蛋白（Gαs 和 Gαq）激活不同的信号通路。cAMP 可激活蛋白激酶 A（PKA），使 cAMP 反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，进而诱导雄激素生成等一系列生理过程；Ca²⁺则可调节蛋白钙调蛋白激酶的活性，控制细胞增殖和胆固醇转运，对类固醇生成至关重要。此外，G 蛋白的 βγ 二聚体可间接激活蛋白激酶 B（AKT），影响细胞的存活和代谢。而且，LH 和 hCG 虽然作用于同一受体，但它们会激活不同的信号模式，在体外实验中展现出不同的活性。LH 体内作用的研究 ：通过对突变激素 / 受体小鼠模型的研究，进一步了解了 LH 在体内的功能。过表达 CGB 和 CGA 的转基因小鼠，雌性出现了黄体化卵巢卵泡、出血性囊肿、黄体瘤、性早熟、肥胖等症状，还伴有垂体腺瘤、乳腺肿瘤等非生殖系统问题；而敲除 CGA 基因或 LHB 基因的小鼠，分别出现了明显的性腺功能减退、甲状腺功能减退以及性腺发育异常、不育等情况。LH 受体敲除小鼠（LuRKO）在性成熟方面存在缺陷，但在老年小鼠中，LH 非依赖性睾酮生成可部分维持精子发生。这些研究结果表明，LH/LHCGR 系统对生殖至关重要，但小鼠模型的结果不能完全等同于人类，存在物种和性别差异。LH 和 LHCGR 基因多态性对卵泡发育信号转导的影响 ：LHB/CGB 基因簇中的单核苷酸多态性（SNPs）与人类表型变异相关，可能与生殖疾病的发病机制有关。例如，芬兰人群中发现的 V-LH 变异体，具有额外的糖基化位点，但半衰期较短，受体结合能力和激活孕酮及 cAMP 的能力较弱，与日本女性的不育以及卵胞浆内单精子注射（ICSI）程序的不良结果相关。此外，还有其他 LHB SNPs 与不育、中枢性性早熟或多囊卵巢综合征（PCOS）相关。LHCGR 是某些生殖疾病的热点区域，多个 LHCGR SNPs 与 PCOS 相关，如外显子 10 的 p.Asn312Ser 变异与 PCOS 患者的血清 LH 水平相关，还与男性的精子发生损伤和不育有关。LHB 基因多态性的临床影响 ：在 COS 过程中，携带 V-LH 变异体的女性可能需要更高剂量的 FSH，因为 V-LH 在 COS 中无法达到足够水平来补偿其降低的生物活性。研究发现，V-LH 变异体与卵巢对 FSH 抵抗的女性中 FSH 剂量增加以及获取卵母细胞数量减少有关，但较高剂量的 FSH 可能会抵消低 V-LH 生物活性对卵母细胞成熟和 IVF 结果的负面影响。此外，另一个 LHB 变异体 Gly1502Ser（rs1056917）对卵巢反应的影响存在争议，总体影响可能较小。LHCGR 基因多态性的临床影响 ：外显子 10 的 p.Asn312Ser 变异在不同研究中对 COS 的影响存在差异。部分研究表明，Asn 纯合子女性在 COS 期间每天所需的促性腺激素量低于 Ser 纯合子女性，而 Ser 纯合子女性的妊娠率更高；但也有研究未发现该变异与卵巢反应和妊娠率之间存在显著关联。外显子 10 的 Asn-Ser 变化（rs12470652）与受体敏感性增加有关，在多中心前瞻性研究中，该变异与对 COS 的更大反应相关，且与其他 FSHR 多态性结合，影响累积 FSH 剂量与总卵母细胞数的比率。LHCGR 的 A-G 内含子核苷酸变异（rs13405728）与 PCOS 显著相关，G 等位基因携带者患 PCOS 的风险较低。此外，LHCGR 错义多态性 Asn312Ser（rs2293275）与 PCOS 和卵巢过度刺激综合征（OHSS）相关，尤其是在白种人 Ser 纯合子携带者中。临床变异影响 LH 系统女性的药物基因组学方法 ：药物基因组学旨在根据个体遗传特征开具药物处方。在辅助生殖中，针对调节 LH/LHCGR 信号的 SNPs 进行研究发现，根据 LHCGR Asn312Ser 表型进行 LH 个性化治疗的女性，临床妊娠率高于对照组；Ser 纯合子女性在 COS 期间需要更多 LH，但妊娠率也更高。然而，这些研究存在局限性，如回顾性设计和 LH 治疗持续时间差异等问题。
五、研究结论与讨论
本研究全面阐述了 LH 和 LHCGR 的分子通路、体内功能以及基因多态性对生殖过程和相关疾病的影响。研究表明，LH 和 LHCGR 基因多态性在辅助生殖中具有潜在的应用价值，但目前基于 LHB 和 / 或 LHCGR 基因型的药物基因组学方法仍处于研究阶段。最具前景的 LHCGR Asn312Ser SNP 用于个性化 COS 的证据尚不充分，且 LH 和 LHCGR SNPs 之间可能存在的累积效应也缺乏随机临床试验的支持。因此，目前在临床实践中还无法推荐常规使用药物基因组学方法。
未来的研究需要进一步明确 LH 缺乏的遗传因素，开展更多大规模、多中心、前瞻性的研究，涵盖不同年龄和种族群体，以确定基因多态性与 COS 结果之间的明确关系。同时，应加强对基因多态性相互作用的研究，深入探究其对卵巢反应的影响机制，为优化 COS 方案、提高辅助生殖技术成功率提供更坚实的理论基础和实践指导，从而推动辅助生殖领域的发展，帮助更多不孕不育家庭实现生育梦想。
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