早产儿在全球新生儿中约占 10%，其出生后患病和死亡风险显著增加。白质损伤（WMI）是早产儿常见且严重的并发症，常导致脑瘫、认知缺陷和运动功能障碍等长期神经功能损害 。在早产儿群体中，约 40% 以上会受到早产儿白质损伤（PWMI）的影响。随着新生儿护理技术的进步，PWMI 的主要神经病理变化已从囊性病变转变为弥漫性 WMI，主要特征为胶质增生、髓鞘形成不良以及少突胶质细胞成熟停滞，发病的关键窗口期在孕期 23 - 32 周。

PWMI 的病因是多方面的，其中神经炎症被认为是关键的致病机制。在围产期受到损伤时，作为神经炎症关键介质的小胶质细胞和星形胶质细胞，会释放炎症细胞因子和活性氧（ROS）。虽然这种免疫反应最初是为了抵御感染或损伤，但却会加剧少突胶质细胞的损伤，阻碍髓鞘形成，进而导致二次损伤。

小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，在病理状态下会从静息状态转变为激活状态，分化为促炎（M1）或抗炎（M2）表型 。M1 表型会释放如白细胞介素 - 1β（IL - 1β）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等炎症介质，这些介质会促进少突胶质细胞死亡、抑制前少突胶质细胞成熟并破坏髓鞘形成 。而 M2 表型则与释放 IL - 10、IL - 4 和精氨酸酶 - 1（Arg - 1）等抗炎细胞因子相关，有助于促进髓鞘形成和炎症消退 。小胶质细胞在炎症修复和损伤加重之间的这种复杂平衡，使得针对它的治疗变得棘手。

星形胶质细胞是 CNS 中主要的神经胶质细胞，在维持神经稳态、支持突触可塑性和促进髓鞘形成方面发挥着关键作用 。在生理条件下，星形胶质细胞通过释放促髓鞘形成因子、转移脂质和通过间隙连接进行信号传递来积极促进髓鞘形成 。然而，在受到损伤或炎症刺激时，星形胶质细胞会发生反应性转变，从支持性角色转变为可能具有损伤性的角色。促炎介质如 TNF - α 和 IL - 1α 可通过核因子 - κB（NF - κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径触发神经毒性表型，而抗炎因子如转化生长因子 - β（TGF - β）和 IL - 10 则通过核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）途径促进神经保护表型 。反应性星形胶质细胞会合成透明质酸（HA），其酶解产物会抑制少突胶质细胞成熟和髓鞘形成 。此外，在炎症信号通路的影响下，星形胶质细胞会释放神经毒性因子，进一步加剧损伤。但星形胶质细胞也具有神经保护特性，在缺氧或炎症条件下，它们会释放神经营养因子，如脑源性神经营养因子（BDNF），支持少突胶质前体细胞（OPC）的存活和分化。

在 PWMI 中，小胶质细胞和星形胶质细胞之间的相互作用对神经炎症的启动和调节至关重要。小胶质细胞被激活后释放的促炎因子会激活星形胶质细胞，使其转变为神经毒性表型，进而损害 OPC 分化和髓鞘形成 。而反应性星形胶质细胞分泌的趋化因子 CCL2 又会促进更多炎症细胞的募集，进一步加重神经炎症 。

间充质干细胞（MSCs）因其再生潜力和免疫调节特性，成为治疗神经系统疾病和脑损伤的有前景的候选者 。MSCs 主要来源于骨髓、脂肪组织和脐带，其治疗效果主要通过旁分泌信号传导实现，特别是通过释放细胞外囊泡，其中间充质干细胞来源的外泌体（MSC - Exos）成为关键的介导者 。

MSC - Exos 是富含蛋白质、脂质和核酸等生物活性成分的纳米级颗粒，具有低免疫原性且能够穿过血脑屏障（BBB） 。临床前研究表明，MSCs 在 PWMI 动物模型中具有保护作用，能够减少氧化应激、抑制细胞凋亡、促进少突胶质细胞成熟并改善神经功能 。MSCs 通过调节胶质细胞的激活，抑制促炎细胞因子的产生，促进小胶质细胞从 M1 表型向 M2 表型转变，同时减轻星形胶质细胞的神经毒性，支持少突胶质细胞成熟 。

近年来，MSC - Exos 作为 MSCs 功能的关键介导者，受到了广泛关注。临床前研究显示，鼻内给药的 MSC - Exos 能够有效穿过 BBB 并靶向损伤部位，减少神经炎症、促进髓鞘形成并改善认知功能 。MSC - Exos 主要通过调节小胶质细胞和星形胶质细胞的反应来发挥抗炎作用，诱导小胶质细胞从促炎的 M1 表型转变为抗炎的 M2 表型，同时调节星形胶质细胞的活性，抑制其神经毒性反应，刺激神经营养因子的释放，为白质修复创造有利的微环境 。此外，MSC - Exos 携带的微小 RNA（miRNAs）能够靶向关键的神经炎症信号通路，如 MAPK 和 NF - κB 通路，抑制炎症反应，促进胶质细胞恢复 。

在调节神经炎症的过程中，MSC - Exos 对 Toll 样受体（TLRs）和 NF - κB 信号通路有着重要影响。TLRs 是 CNS 中重要的模式识别受体，负责检测病原体相关分子模式（PAMPs）和调节炎症反应 。其中，TLR4 在神经炎症中，尤其是在 PWMI 中起着关键作用。当被脂多糖（LPS）或损伤相关分子模式（DAMPs）激活时，TLR4 会触发包括 MyD88 和 NF - κB 在内的下游信号通路，导致促炎细胞因子和趋化因子的释放 。而 MSC - Exos 能够通过干扰 LPS 与 TLR4/CD14 复合物的结合，调节 TLR 介导的炎症信号，抑制 MAPK 家族成员的磷酸化以及 NF - κB 抑制剂 IκBα 的降解，从而阻止 NF - κB 的核转位，减少促炎介质的释放 。在小胶质细胞中，MSC - Exos 还能阻断 TLR2/MyD88/NF - κB 轴，抑制小胶质细胞的激活，促进其向抗炎表型转化 。此外，MSC - Exos 还能调节 NF - κB 介导的炎性小体激活，通过调节 Keap1/Nrf2 途径，减少 ROS 水平，抑制 NLRP3（核苷酸结合寡聚化结构域、富含亮氨酸重复序列和含 pyrin 结构域蛋白 3）炎性小体的形成，促进小胶质细胞向抗炎表型转变，增强神经保护和组织修复 。

MAPK 信号通路在介导 CNS 对压力、炎症和损伤的细胞反应中起着关键作用，由 ERK、JNK 和 p38 MAPK 亚家族组成，调节细胞增殖、凋亡和免疫反应等关键过程 。在 PWMI 中，MAPK 通路的失调会导致胶质细胞激活、细胞因子释放和少突胶质细胞损伤，加剧神经炎症和脱髓鞘 。MSC - Exos 具有调节 MAPK 信号以减轻神经炎症的潜力，能够抑制小胶质细胞中 p38 MAPK 和 JNK 的磷酸化，减少炎症介质的分泌，促进小胶质细胞从 M1 表型向 M2 表型转变，支持神经保护和组织修复 。此外，MSC - Exos 携带的 miRNAs，如 miR - 467f 和 miR - 466q，能够靶向 p38 MAPK 途径的上游调节因子，抑制其激活 。在星形胶质细胞中，MSC - Exos 通过调节 MAPK 信号通路，减弱 p38 MAPK 和 JNK 的激活，减少反应性星形胶质细胞的神经毒性反应和有害细胞因子的释放，同时增强星形胶质细胞的抗氧化防御能力 。

Janus 激酶（JAK）/ 信号转导和转录激活因子（STAT）信号通路在调节 CNS 的炎症和免疫反应中至关重要 。细胞因子（如 IL - 6）激活该通路会导致 JAK 磷酸化和 STAT 二聚化，进而驱动促炎基因的表达 。JAK/STAT 通路的失调与胶质细胞激活和神经炎症密切相关，在 PWMI 的发病机制中起着重要作用 。MSC - Exos 能够通过调节 JAK/STAT 通路减轻神经炎症和促进修复，例如，MSC - Exos 中携带的 miR - 21a - 5p 能够抑制 STAT3 的磷酸化，减少促炎介质的释放，促进小胶质细胞从 M1 表型向 M2 表型转变，增强神经保护作用 。虽然目前关于 MSC - Exos 在 PWMI 中靶向 STAT3 调节胶质细胞活性的研究有限，但 STAT3 信号在调节神经炎症中的核心作用，使其成为 MSC - Exos 减轻 PWMI 相关炎症损伤的有前景的治疗靶点 。

除了上述关键信号通路，MSC - Exos 还影响其他与神经炎症和修复相关的重要信号通路。NLRP3 炎性小体在小胶质细胞中作为关键传感器，通过促进 caspase - 1 激活和 IL - 1β 产生，在驱动神经炎症中发挥核心作用 。在 PWMI 中，NLRP3 的失调会加剧炎症和少突胶质细胞损伤 。MSC - Exos 能够通过上调叉头盒 O3a（FOXO3a）的表达减轻 NLRP3 的激活，抑制 TSG - 6/NF - κB/NLRP3 轴，促进小胶质细胞向抗炎的 M2 表型极化，减轻神经炎症 。Wnt/β - 连环蛋白信号通路对调节髓鞘形成和少突胶质细胞发育至关重要 。在 PWMI 中，该通路的失调（通常由小胶质细胞激活驱动）会导致髓鞘形成不良 。研究发现，通过 3DNA 纳米载体递送 Wnt 激动剂能够有效减少促炎小胶质细胞的激活，改善髓鞘形成和行为缺陷 。此外，MSC - Exos 携带的 miRNAs（如 miR - 410）能够靶向 Wnt/β - 连环蛋白通路的关键成分，增强新生儿缺氧缺血模型中的神经元活力 。PI3K/Akt/mTOR 信号通路在调节细胞代谢、存活和炎症方面起着关键作用 ，在早产儿脑损伤中，该通路对调节小胶质细胞介导的神经炎症至关重要 。MSC - Exos 能够通过递送 miRNAs（如 miR - 99b - 3p）影响该通路，促进小胶质细胞的自噬，减少促炎细胞因子的产生 。

目前，针对新生儿疾病的外泌体疗法临床试验有限。根据 ClinicalTrials.gov 数据库，仅有四项相关研究正在进行中。这些研究分别评估了 MSC - Exos 治疗早产儿支气管肺发育不良（BPD）、新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）以及预防极低出生体重早产儿脑损伤的安全性和有效性 。尽管 MSC - Exos 具有治疗潜力，但在临床应用于 PWMI 和其他新生儿脑损伤时，仍面临诸多挑战。

MSCs 的来源和培养条件会显著影响 MSC - Exos 的组成和治疗潜力。不同的细胞来源（如骨髓、脂肪组织或脐带）会导致外泌体产量和生物活性的差异 。此外，亲代细胞的状态和预处理因素（如缺氧或炎症刺激）也会改变外泌体的组成，进而影响其调节神经炎症的疗效和特异性 。虽然对一些关键外泌体成分（如 miRNAs、蛋白质和脂质）的作用已有一定了解，但其他分子（如非编码 RNA 和双链 DNA）的功能仍有待探索 。

目前缺乏标准化的外泌体分离、纯化和评估方案，这是其临床应用的一大障碍 。现有的外泌体分离方法多种多样，从传统的基于细胞分泌的技术到新兴的生物工程方法都有 。传统方法（如超速离心、超滤、尺寸排阻色谱、免疫亲和色谱和沉淀等）虽然成本效益较高且易于实施，但在纯度、产量、特异性和可扩展性方面存在局限 。新兴技术（如渐进式挤压、微流体制备、“spin cup” 技术、“ghost cell” 挤压和细胞松弛素 B 诱导的外泌体生成等）虽有减少试剂消耗、分析成本和分离时间的潜力，但仍需进一步优化以提高稳定性和一致性 。此外，外泌体疗法的最佳剂量、给药途径和治疗方案也尚未明确，这给临床试验的设计和实际应用带来了困难 。

预处理和生物工程策略（如缺氧预处理和细胞因子启动）能够增强 MSC - Exos 的治疗效果，通过提高其抗炎特性和促进神经保护作用 。此外，向外泌体中加载治疗性货物（如 miRNAs 或蛋白质）以及进行表面修饰以实现靶向递送，也能进一步提高其治疗效果 。然而，这些方法在临床应用前仍需进一步验证和优化 。同时，扩大外泌体的生产规模以满足临床需求面临诸多挑战，包括复杂的分离、纯化和储存过程，这些都必须符合药品生产质量管理规范（GMP） 。此外，还迫切需要开发具有成本效益的生产方法，以促进 MSC - Exos 在资源有限地区的广泛应用 。

虽然 MSC - Exos 通常被认为是安全的，但在新生儿群体中使用时，仍需密切关注潜在风险，尤其是意外的免疫调节和促血栓形成效应 。研究表明，外泌体表面可能会展示组织因子和磷脂酰丝氨酸，这可能会触发凝血过程，增加血栓形成的风险 。在基于 MSCs 的治疗中已报道过血栓栓塞事件，这凸显了评估外泌体安全性的重要性，特别是对于生理上较为脆弱的新生儿 。因此，进行全面的临床前评估和精心设计的临床研究对于降低这些安全风险至关重要 。

神经炎症在早产儿 WMI 的进展中起着关键作用，会导致长期的神经功能缺陷 。MSC - Exos 作为一种有前景的无细胞治疗策略，具有调节神经炎症通路、调节胶质细胞活性、促进髓鞘形成和神经修复的潜力 。然而，目前对于 MSC - Exos 如何靶向特定信号通路来减轻 PWMI 中的神经炎症，缺乏全面的总结 。本文重点探讨了 MSC - Exos 减轻神经炎症和支持修复的机制，特别是通过调节 NF - κB 和 MAPK 信号通路，同时也探讨了其在影响 JAK/STAT、NLRP3、Wnt/β - 连环蛋白和 PI3K/Akt/mTOR 通路方面的潜力，并讨论了将基于外泌体的疗法转化为临床实践所面临的挑战和未来前景 。

为了促进 MSC - Exos 的临床转化，需要解决多个关键挑战，包括标准化生产过程、确保安全性和优化递送方法 。近年来，预处理和生物工程策略的进展为增强 MSC - Exos 对新生儿脑损伤的治疗效果提供了创新方法 。鉴于神经炎症在 PWMI 中的核心作用，未来的研究应进一步探索其他病理过程（如 BBB 破坏、细胞凋亡和兴奋性毒性），以及 MSC - Exos 在调节小胶质细胞 - 星形胶质细胞相互作用中的作用 。随着对这些机制的深入理解，MSC - Exos 有望改变 PWMI 的治疗格局，为改善这一脆弱群体的神经功能结局带来希望 。