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这篇综述系统梳理了细胞重编程（Cell Reprogramming）领域的关键突破，从转录因子（如OSKM组合）和小分子化合物诱导技术，到生物物理线索（如基质刚度）的调控作用，揭示了表观遗传重塑（如H3K27me3/H3K4me3动态）、代谢重编程（糖酵解转换）和相分离（如YAP凝聚体）等分子机制。作者特别强调了该技术在疾病建模（如阿尔茨海默症类器官）、药物筛选（高通量平台）和再生医学（iPSC衍生疗法）中的转化潜力，为开发下一代精准医疗策略提供了理论框架。
细胞重编程技术彻底改变了现代生物医学领域，其核心在于通过特定干预手段实现细胞命运的精准操控。从历史脉络来看，这项技术的奠基性突破可追溯至2006年山中伸弥团队利用OCT4、SOX2、KLF4和c-MYC（OSKM组合）将体细胞转化为诱导多能干细胞（iPSCs）。这一里程碑式发现不仅验证了细胞身份的可塑性，更为疾病研究和新药研发开辟了新途径。
在方法学层面，重编程技术主要分为转录因子介导和小分子化合物驱动两大策略。经典OSKM组合通过逆转录病毒递送虽效率较高，但存在基因组整合风险。为此，研究者开发了非整合性替代方案，如合成mRNA递送或融合转录激活结构域（如VP16或YAP-TAD）的工程化因子。值得注意的是，化学重编程通过特定化合物组合（如VPA+CHIR99021+616452）可完全替代转录因子，其优势在于避免基因操作风险且更易于标准化生产。
生物物理线索的调控作用是近年来的研究热点。微图案化基底（如平行微沟槽）能通过下调HDAC2和上调WDR5促进组蛋白H3乙酰化，而动态响应水凝胶的机械特性变化可触发YAP核转位和相分离，这些发现揭示了力学信号与表观遗传重塑的协同机制。特别有趣的是，中等刚度基底（~20 kPa）通过增加cofilin/G-actin比例和组蛋白乙酰转移酶（HAT）活性，显著提升神经元重编程效率。
分子机制研究揭示了多层次的调控网络。在转录层面，"先锋因子"（如OCT4/SOX2）能突破染色质屏障，结合远端调控元件并激活多能性基因。表观遗传方面，TET介导的DNA去甲基化（5mC→5hmC）和组蛋白修饰动态（如H3K27ac增强子激活）共同构建了开放的染色质状态。代谢重编程表现为从氧化磷酸化向糖酵解的转变，这一过程通过影响乙酰辅酶A水平调控组蛋白乙酰化（H3K27ac）。最新研究发现相分离现象（如OCT4凝聚体）通过重组拓扑关联域（TAD）三维结构，为理解重编程的时空协调提供了新视角。
在直接转分化领域，特定因子组合可跨谱系诱导细胞命运转变。神经元重编程中，ASCL1作为"靶向先锋因子"能识别神经元增强子上的三价染色质标记（H3K4me1/H3K27ac/H3K9me3）。心脏重编程则依赖GATA4/MEF2C/TBX5的协同作用，其结合模式呈现剂量依赖性——较高MEF2C与较低GATA4/TBX5的比例可提升心肌细胞转化效率。值得注意的是，化学小分子（如ALK5抑制剂SB431542）通过阻断TGF-β信号通路能显著增强转分化效果。
疾病建模应用展现出独特优势。患者来源iPSCs构建的皮质类器官成功模拟了迟发性阿尔茨海默症（LOAD）的Aβ沉积和tau病理，而三基因（SNCA）扩增的Lewy体病类器官则重现了α-突触核蛋白聚集特征。在药物开发方面，基于iPSC的高通量筛选平台已鉴定出靶向tau蛋白的肾上腺素受体激动剂，而器官芯片（Organoids-on-Chip）技术通过整合流体力学和细胞互作，实现了药物代谢动力学的全流程模拟。
再生医学领域取得重要进展。部分重编程策略通过短暂表达OSKM可逆转衰老表型，在青光眼和心肌梗死模型中显示出修复潜力。免疫治疗新策略中，将癌细胞重编程为抗原呈递细胞（如PU.1/IRF8/BATF3诱导的cDC1样细胞）能重建肿瘤微环境并激发系统性免疫应答。值得关注的是，iPSC膜疫苗利用多能干细胞与肿瘤细胞的共享抗原，在黑色素瘤和结肠癌模型中诱导了长效免疫记忆。
未来挑战集中在质量控制（如遗传稳定性检测）、制造工艺（封闭式自动化系统）和递送技术（生物材料载体）等方面。随着单细胞多组学（scRNA-seq/ATAC-seq）和人工智能预测模型的深度应用，细胞重编程技术有望在个性化医疗时代实现更大突破。
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